DRP-104 用于治疗 NFE2L2/KEAP1 基因改变的非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 签署知情同意书
• 年龄18岁或以上
• 经组织学或细胞学确诊的晚期或复发性、转移性或不可切除的非小细胞肺癌，且携带NFE2L2或KEAP1基因改变
• 患者必须具有实体瘤疗效评价标准（RECIST）可测量病灶
• 入组时，患者必须在接受标准护理化疗和免疫检查点抑制剂治疗（序贯或同时）后出现疾病进展
• 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1
• 患者应同意允许获取现有的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织（如未染色切片），或如果可行则接受新鲜组织活检以获取新鲜肿瘤组织进行相关研究。肿瘤活检仅在研究者认为安全可行的情况下进行。

• 足够的基线器官功能：

  a) 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L（1500/μL）；

• 在筛选实验室检查前7天内（短效生长因子）或14天内（长效生长因子）未使用生长因子支持以满足资格
• b) 血红蛋白≥9 g/dL
• 需要输血或生长因子的患者必须在筛选实验室检查前最后一次输血/生长因子注射后至少7天内血红蛋白稳定≥9 g/dL以满足资格）
• c) 血小板>75×10^9/L
• 在筛选实验室检查前7天内未输血以满足资格
• d) 肝功能
• 总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN），或吉尔伯特综合征患者总胆红素>1.5倍ULN但直接胆红素正常
• PT/INR和PTT≤1.5倍ULN，除非接受抗凝治疗
• AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤3倍ULN，或肝转移/肿瘤浸润患者≤5倍ULN
• e) 肾功能
• 肾功能充足，定义为肌酐清除率≥50 ml/min/1.73m²（通过Cockcroft-Gault公式测量或计算）或通过MDRD计算的GFR≥50 mL/min/1.73m²
• f) 心脏功能
• 校正QTc（Fridericia）<470 ms
• 有生育能力的女性（WOCBP）和与WOCBP有性行为的男性必须同意使用一种高效避孕方法，包括激素避孕药（如复合口服避孕药、贴剂、阴道环、注射剂和植入剂）；宫内节育器（IUD）或宫内系统（IUS）；输精管结扎或输卵管结扎；以及一种有效避孕方法，包括男用避孕套、女用避孕套、宫颈帽、隔膜或避孕海绵，或在研究参与期间及研究药物5个半衰期加30天（排卵周期持续时间）内禁欲，总计在DRP-104完成后5周。此外，女性在此期间必须避免捐献卵子。
• 与WOCBP有性行为的男性必须同意在研究药物治疗期间及研究药物5个半衰期加90天（精子更新持续时间）内遵循避孕方法说明，总计在DRP-104完成后14周。此外，男性在此期间必须避免捐献精子。
• 女性不得在研究治疗期间或研究药物5个半衰期加30天（排卵周期持续时间）内怀孕、哺乳或计划怀孕，总计在DRP-104完成后5周。

排除标准：

1. 目标疾病相关标准

   • 进行性或症状性脑转移患者将被排除。脑转移患者可纳入本试验，前提是脑转移在治疗开始前至少14天已完成根治性治疗且影像学稳定（即筛选影像学评估无进展证据，[注意：研究筛选期间应重复影像学检查]）。患者必须临床稳定，且在周期第1天前至少14天停用抗癫痫药物和类固醇（生理剂量类固醇除外，≤10 mg/天泼尼松当量）。
   • 任何软脑膜疾病证据
   • 未通过手术和/或放疗根治性治疗的脊髓压迫，或先前诊断和治疗的脊髓压迫无证据显示在周期第1天前至少8周临床稳定，且必须停用类固醇（生理剂量类固醇除外，≤10 mg/天泼尼松当量）
   • 需要反复引流程序（每月一次或更频繁）的未控制胸腔积液、心包积液或腹水；允许留置导管（如PleurX）患者，无论引流频率如何

2. 既往治疗

   • 患者未从既往治疗相关不良事件（CTCAE v5.0）恢复至1级或基线水平，脱发、周围神经病变和耳毒性除外，这些若≥3级则排除。淋巴细胞减少≤3级允许，如果与既往抗癌治疗无关。如果与既往抗癌治疗相关，淋巴细胞减少必须恢复至≤1级或基线水平。
   • 既往使用谷氨酰胺酶抑制剂
   • 在周期第1天前21天或5个半衰期（取较短者）内接受过既往系统性抗癌治疗（即化疗、生物治疗[如小分子抑制剂]、单克隆抗体、研究药物）。如果患者接受抗PD-1或抗PD-L1抗体频率较短（如每两周一次），则末次剂量在周期第1天前14天患者符合资格。注意：患者必须从所有既往治疗相关AE恢复至CTCAE v5.0 1级或基线水平，脱发、周围神经病变和耳毒性除外，这些必须至少为2级或基线水平。
   • 在周期第1天前14天内接受过姑息性放疗，或在周期第1天前42天内接受过根治性局部控制放疗（任何剂量大于50 Gy，在周期第1天前42天内）。患者必须从所有放疗相关毒性恢复至CTCAE v5.0 1级或基线水平，不需要皮质类固醇，且未发生放射性肺炎。
   • 在周期第1天前14天（长效髓系生长因子）或7天（短效髓系生长因子）内接受过既往治疗
   • 在周期第1天前21天内接受过任何大手术或未从此类程序副作用恢复（CTCAE v5.0 1级或基线水平）
   • 接受强效CYP3A4/5诱导剂（包括圣约翰草）且不能在周期第1天前至少14天停药的患者

3. 病史和并发疾病

   • 除本研究治疗疾病外的恶性疾病。注意：接受过潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（如乳腺原位癌、宫颈原位癌）患者不排除。其他例外包括治愈性治疗且在周期第1天前3年内未复发的恶性肿瘤，以及任何被认为惰性且从未需要治疗的恶性肿瘤。
   • 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）病史。注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行HIV检测
   • 已知有乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到HCV RNA[定性]）感染史。注意：筛选期间不需要进行乙型肝炎和丙型肝炎检测。
   • 胃肠道（GI）功能受损或GI疾病可能限制评估GI相关不良事件的能力（如溃疡性疾病、未控制的恶心和腹泻、呕吐、吸收不良综合征、梗阻或胃和/或小肠切除）
   • 未控制的并发疾病，包括但不限于：活动性感染；输血依赖性血小板减少症或贫血导致无法满足血液学纳入标准；限制依从研究要求的精神疾病/社会状况
   • 临床显著、未控制的心脏疾病和/或心脏复极异常，包括以下任何一项：症状性充血性心力衰竭；不稳定型心绞痛或心律失常；基线校正QTcF（Fridericia）≥470毫秒；长QT综合征或特发性猝死或先天性长QT综合征家族史
   • 已知或潜在的医学状况，经研究者或申办方认为可能使研究药物/治疗对患者构成危险，或可能不利影响患者依从或耐受研究的能力