DRP-104 hos Pasienter med NFE2L2/KEAP1-endret Ikke-småcellet Lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Signert informert samtykkeerklæring
• 18 år eller eldre
• Diagnose med avansert eller tilbakevendende, histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller uopererbar ikke-småcellet lungekreft med NFE2L2- eller KEAP1-mutasjoner
• Pasienter må ha målbare lesjoner i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
• Ved inklusjon må pasienter ha opplevd sykdomsprogresjon etter behandling med standard kjemoterapi og immunterapi med sjekkpunkthemmere enten sekvensielt eller samtidig
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus 0 eller 1
• Pasienten må samtykke til innhenting av eksisterende formalinfiksert parafininnbyddt (FFPE) vev, som ufargede preparater, hvis tilgjengelig, eller gjennomgå en fersk vevsbiopsi for å skaffe ferskt svulstvev for utførelse av korrelative studier hvis dette anses som gjennomførbart. Svulstbiopsier skal kun utføres hvis dette anses som trygt og gjennomførbart av forskeren.

• Tilstrekkelig basisorganfunksjon:

  a) Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5x109/L (1500/uL);

• Uten vekstfaktorstøtte i 7 dager før screeningprøver for kortvirkende vekstfaktorer og 14 dager før screeningprøver for langtidsvirkende vekstfaktorer for å oppfylle inklusjonskriterier
• b) Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Pasienter som krever transfusjon eller vekstfaktorer må vise stabilt hemoglobin på ≥ 9 g/dL over minst en 7-dagers periode etter siste transfusjon/vekstfaktorinjeksjon før screeningprøver for å oppfylle inklusjonskriterier)
• c) Trombocytter >75x109/L
• Ingen transfusjon 7 dager før screeningprøver for å oppfylle inklusjonskriterier
• d) Hepatisk
• Totalt bilirubin ≤1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller, hos pasienter med Gilbert-syndrom, totalt bilirubin >1,5 x ULN så lenge direkte bilirubin er normalt
• PT/INR og PTT ≤1,5 x ULN, med mindre behandlet med antikoagulantia
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x ULN eller ≤5 x ULN for pasienter med levermetastaser/svulstinfiltrasjon
• e) Renal
• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73m2 målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen eller GFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² ved MDRD
• f) Kardiell
• Korrigert QTc (Fridericia) < 470 ms
• Kvinner med barnepotensial (WOCBP) og menn som er seksuelt aktive med WOCBP må samtykke i å bruke én svært effektiv prevensjonsmetode, inkludert hormonell prevensjon (f.eks. kombinerte p-piller, plaster, vaginal ring, injeksjoner og implantater); spiral (IUD) eller intrauterint system (IUS); vasektomi eller tubarligering; og én effektiv prevensjonsmetode, inkludert kondom for menn, kondom for kvinner, livmorhjelm, pessar eller prevensjonssvamp, eller avstå fra heteroseksuell samleie i studiens varighet og i 5 halveringstider for studiemedikament pluss 30 dager (varighet av eggløsningssyklus) for totalt 5 uker etter fullføring av DRP-104. I tillegg må kvinner avstå fra eggdonasjon i denne perioden.
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må samtykke i å følge instruksjoner for prevensjonsmetode(r) i behandlingsperioden med studiemedikament pluss 5 halveringstider for studiemedikament pluss 90 dager (varighet av sædcelleutskifting) for totalt 14 uker etter fullføring av DRP-104. I tillegg må menn avstå fra sæddonasjon i denne perioden.
• Kvinner må ikke være gravide eller amme, eller ha intensjon om å bli gravide under studibehandlingen eller innen 5 halveringstider for studiemedikament pluss 30 dager (varighet av eggløsningssyklus) for totalt 5 uker etter fullføring av DRP-104.

Eksklusjonskriterier:

1. Målsykdomsrelaterte kriterier

   • Pasienter med progressiv eller symptomatisk hjernemetastaser vil bli ekskludert. Pasienter med hjememetastaser kan inkluderes i denne studien så lenge hjememetastasene har fullført definitiv behandling minst 14 dager før behandlingsstart og er radiologisk stabile (dvs. uten tegn til progresjon på screeningsbildediagnostikk, [Merk: gjentatt bildediagnostikk bør utføres under studiens screening]). Pasienter må være klinisk stabile og ha avsluttet anti-anfallsmedisiner og steroider, bortsett fra fysiologiske steroiddoser (≤10 mg/dag prednisonekvivalenter), i minst 14 dager før syklus 1 dag 1.
   • Eventuelle tegn på leptomeningeal sykdom
   • Ryggmargskomprensjon som ikke er definitivt behandlet med kirurgi og/eller stråling eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskomprensjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i minst 8 uker før syklus 1 dag 1 og må ha avsluttet steroider, bortsett fra fysiologiske steroiddoser (≤10 mg/dag prednisonekvivalenter)
   • Ukontrollert pleuraeffusjon, perikardialeffusjon eller ascites som krever tilbakevendende drenasjeprosedyrer (en gang per måned eller oftere); Pasienter med permanente katetre (f.eks. PleurX) er tillatt uavhengig av drenasjefrekvens

2. Tidligere behandling

   • Pasienter som ikke har kommet seg tilbake til grad 1 eller utgangsnivå fra bivirkninger (CTCAE v 5.0) relatert til tidligere behandling, med unntak av hårtap, perifer nevropati og ototoksistet, som er ekskludert hvis ≥ grad 3. Lymfopeni ≤ grad 3 er tillatt hvis ikke relatert til tidligere kreftbehandling. Hvis relatert til tidligere kreftbehandling, må lymfopeni ha normalisert til ≤ grad 1 eller utgangsnivå.
   • Tidligere bruk av glutaminasehemmere
   • Tidligere systemisk kreftbehandling (dvs. kjemoterapi, biologisk terapi [dvs. små molekylære hemmer], monoklonale antistoffer, undersøkelsesmidler]) innen 21 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før syklus 1 dag 1. Hvis en pasient mottar en anti-PD-1 eller anti-PD-L1-antistoff med kortere intervall, dvs. hver 14. dag, er pasienten kvalifisert hvis siste dose er 14 dager før syklus 1 dag 1. Merk: Pasienter må ha kommet seg fra alle bivirkninger fra tidligere behandlinger til CTCAE v 5.0 grad 1 eller utgangsnivå, med unntak av hårtap, perifer nevropati og ototoksistet, som må være minst grad 2 eller utgangsnivå.
   • Tidligere palliativ stråleterapi innen 14 dager før syklus 1 dag 1 eller innen 42 dager før syklus 1 dag 1 fra definitiv lokal kontrollstråling (enhver dose større enn 50 Gy, innen 42 dager av syklus 1 dag 1). Pasienter må ha kommet seg fra alle strålerelaterte toksisiteter til CTCAE v 5.0 grad 1 eller utgangsnivå, ikke kreve kortikosteroider, og ikke ha hatt stråleindusert lungebetennelse.
   • Tidligere behandling med langtidsvirkende myeloid vekstfaktor eller fra en korttidsvirkende myeloid vekstfaktor innen henholdsvis 14 dager eller 7 dager før syklus 1 dag 1
   • Større kirurgi innen 21 dager før syklus 1 dag 1 eller som ikke har kommet seg fra bivirkninger av en slik prosedyre (CTCAE v 5.0 grad 1 eller utgangsnivå)
   • Pasienter som mottar potente indusere av CYP 3A4/5 (inkludert johannesurt) som ikke kan avsluttes minst 14 dager før syklus 1 dag 1

3. Medisinsk historie og samtidig sykdom

   • Malign sykdom, annet enn det som behandles i denne studien. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, spinocellulært karsinom i huden eller carcinoma in situ (f.eks. brystkarsinom, cervikalkreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ terapi er ikke ekskludert. Andre unntak inkluderer maligniteter som ble behandlet kurativt og ikke har gjentatt seg innen 3 år før syklus 1 dag 1 og enhver malignitet som anses som inaktiv og aldri har krevd terapi.
   • Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV). Merk: Ingen HIV-testing kreves med mindre pålagt av lokal helsemyndighet
   • Kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv eller kjent aktiv hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] påvist) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C kreves under screening.
   • Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan begrense evnen til å vurdere GI-assosierte bivirkninger (f.eks. ulcerativ sykdom, ukontrollert kvalme og diaré, oppkast, malabsorpsjonssyndrom, obstruksjon eller reseksjon av mage og/eller tynntarm)
   • Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon; transfusjonsavhengig trombocytopeni eller anemi som forhindrer oppfyllelse av hematologiske inklusjonskriterier; psykisk sykdom/sosiale forhold som vil begrense compliance med studiekrav
   • Klinisk signifikant, ukontrollert hjerte sykdom og/eller kardiell repolarisasjonsavvik, inkludert noen av følgende: Symptomatisk kongestiv hjerte svikt; Ustabil angina pectoris eller kardiell arytmi; Basislinje korrigert QTcF (Fridericia) ≥ 470 millisekunder; Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt langt QT-syndrom
   • En kjent eller underliggende medisinsk tilstand som, etter forskerens eller sponsorens vurdering, kan gjøre administrering av studiemedikament/behandling farlig for pasienten, eller kunne negativt påvirke pasientens evne til å følge eller tolerere studien