DRP-104 bei Patienten mit NFE2L2/KEAP1-verändertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnetes Einverständnisformular
• 18 Jahre oder älter
• Diagnose von fortgeschrittenem oder rezidivierendem, histologisch oder zytologisch bestätigtem metastasiertem oder nicht resektablem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit NFE2L2- oder KEAP1-Mutationen
• Patienten müssen nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) messbare Läsionen aufweisen
• Zum Zeitpunkt der Einschreibung müssen Patienten nach Behandlung mit Standard-Chemotherapie und Immun-Checkpoint-Inhibitoren, entweder sequenziell oder gleichzeitig, ein Fortschreiten der Erkrankung erfahren haben
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 oder 1
• Patienten müssen der Beschaffung von vorhandenem Formalin-fixiertem Paraffin-eingebettetem (FFPE) Tumorgewebe als ungefärbte Schnitte, falls verfügbar, oder einer frischen Gewebebiopsie zur Gewinnung von frischem Tumorgewebe für korrelative Studien zustimmen, falls dies als machbar erachtet wird. Tumorbiosien sollten nur durchgeführt werden, wenn sie vom Prüfarzt als sicher und machbar eingestuft werden.

• Ausreichende basale Organfunktion:

  a) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5x109/L (1500/µL);

• Ohne Wachstumsfaktorunterstützung für 7 Tage vor den Screening-Labors für kurz wirksame Wachstumsfaktoren und 14 Tage vor den Screening-Labors für langwirksame Wachstumsfaktoren, um die Eignung zu erfüllen
• b) Hämoglobin ≥ 9 g/dL
• Patienten, die Transfusionen oder Wachstumsfaktoren benötigen, müssen über mindestens 7 Tage nach der letzten Transfusion/Wachstumsfaktorinjektion vor den Screening-Labors ein stabiles Hämoglobin von ≥ 9 g/dL nachweisen, um die Eignung zu erfüllen)
• c) Thrombozyten >75x109/L
• Keine Transfusion 7 Tage vor den Screening-Labors, um die Eignung zu erfüllen
• d) Hepatisch
• Gesamtbilirubin ≤1,5 x obere Normgrenze (ULN) oder, bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin >1,5 x ULN, solange das direkte Bilirubin normal ist
• PT/INR und PTT ≤1,5 x ULN, es sei denn, mit Antikoagulantien behandelt
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x ULN oder ≤5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen/Tumoreinbrüchen
• e) Renal
• Ausreichende Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73m² gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder GFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² nach MDRD
• f) Kardial
• Korrigierte QTc (Fridericia) < 470 ms
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die sexuell aktiv mit WOCBP sind, müssen der Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen, einschließlich hormoneller Kontrazeptiva (z.B. kombinierte orale Kontrazeptiva, Pflaster, Vaginalring, Injektionen und Implantate); Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS); Vasektomie oder Tubenligatur; und einer wirksamen Verhütungsmethode, einschließlich Kondom für Männer, Kondom für Frauen, Portiokappe, Diaphragma oder Verhütungsschwamm, oder Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage (Dauer des ovulatorischen Zyklus) für insgesamt 5 Wochen nach Abschluss von DRP-104. Darüber hinaus müssen Frauen in dieser Zeit auf die Spende von Eizellen verzichten.
• Männer, die sexuell aktiv mit WOCBP sind, müssen sich für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 90 Tage (Dauer der Spermienerneuerung) für insgesamt 14 Wochen nach Abschluss von DRP-104 an die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) halten. Darüber hinaus müssen Männer in dieser Zeit auf die Samenspende verzichten.
• Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen oder die Absicht haben, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage (Dauer des ovulatorischen Zyklus) für insgesamt 5 Wochen nach Abschluss von DRP-104 schwanger zu werden.

Ausschlusskriterien:

1. Kriterien im Zusammenhang mit der Zielerkrankung

   • Patienten mit progredienten oder symptomatischen Hirnmetastasen werden ausgeschlossen. Patienten mit Hirnmetastasen können in diese Studie eingeschlossen werden, sofern die Hirnmetastasen mindestens 14 Tage vor Behandlungsbeginn eine definitive Behandlung abgeschlossen haben und radiologisch stabil sind (d.h. ohne Anzeichen von Progression bei der Screening-Bildgebung, [Hinweis: Wiederholungsbildgebung sollte während des Studien-Screenings durchgeführt werden]). Patienten müssen klinisch stabil sein und Antiepileptika und Steroide, außer physiologischen Steroiddosen (≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalente), für mindestens 14 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgesetzt haben.
   • Jeglicher Hinweis auf Leptomeningealerkrankung
   • Rückenmarkskompression, die nicht definitiv mit Operation und/oder Strahlentherapie behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Erkrankung für mindestens 8 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 klinisch stabil war und Steroide, außer physiologischen Steroiddosen (≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalente), abgesetzt wurden
   • Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederholte Drainageverfahren erfordern (monatlich oder häufiger); Patienten mit liegenden Kathetern (z.B. PleurX) sind unabhängig von der Drainagehäufigkeit erlaubt

2. Vorherige Therapie

   • Patienten, die sich nicht auf Grad 1 oder den Ausgangswert von unerwünschten Ereignissen (CTCAE v 5.0) im Zusammenhang mit vorheriger Therapie erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie und Ototoxizität, die ausgeschlossen sind, wenn ≥ Grad 3. Lymphopenie ≤ Grad 3 ist erlaubt, wenn nicht im Zusammenhang mit vorheriger Antikrebstherapie. Wenn im Zusammenhang mit vorheriger Antikrebstherapie, muss Lymphopenie auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgehen.
   • Vorherige Verwendung von Glutaminase-Inhibitoren
   • Vorherige systemische Antikrebstherapie (d.h. Chemotherapie, biologische Therapie [d.h. kleine Molekül-Inhibitoren], monoklonale Antikörper, experimentelle Wirkstoffe) innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Zyklus 1 Tag 1. Wenn ein Patient einen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper in kürzerer Frequenz erhält, d.h. alle zwei Wochen, ist der Patient berechtigt, wenn die letzte Dosis 14 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 liegt. Hinweis: Patienten müssen sich von allen AEs aufgrund vorheriger Therapien auf CTCAE v 5.0 Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie und Ototoxizität, die mindestens Grad 2 oder den Ausgangswert erreichen müssen.
   • Vorherige palliative Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 oder innerhalb von 42 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 von definitiver lokaler Kontrollstrahlung (jede Dosis größer als 50 Gy, innerhalb von 42 Tagen von Zyklus 1 Tag1). Patienten müssen sich von allen strahlungsbedingten Toxizitäten auf CTCAE v 5.0 Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
   • Vorherige Therapie mit langwirksamen myeloiden Wachstumsfaktoren oder von kurz wirksamen myeloiden Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen bzw. 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
   • Jede größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben (CTCAE v 5.0 Grad 1 oder Ausgangswert)
   • Patienten, die starke Induktoren von CYP 3A4/5 (einschließlich Johanniskraut) erhalten, die nicht mindestens 14 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgesetzt werden können

3. Medizinische Vorgeschichte und Begleiterkrankungen

   • Bösartige Erkrankung, außer der in dieser Studie behandelten. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z.B. Brustkarzinom, Cervixkarzinom in situ), die eine potenziell kurative Therapie durchlaufen haben, sind nicht ausgeschlossen. Andere Ausnahmen umfassen Malignome, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 3 Jahren vor Zyklus 1 Tag 1 nicht rezidiviert sind, und jedes Malignom, das als indolent gilt und niemals eine Therapie erforderte.
   • Bekannte Vorgeschichte von Humanem Immundefizienz-Virus (HIV). Hinweis: Kein HIV-Test ist erforderlich, es sei denn, von der lokalen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
   • Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder bekannte aktive Hepatitis C-Virus-Infektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen). Hinweis: Während des Screenings ist kein Test auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich.
   • Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Fähigkeit zur Beurteilung von GI-assoziierten unerwünschten Ereignissen einschränken kann (z.B. ulzerative Erkrankung, unkontrollierte Übelkeit und Durchfall, Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Obstruktion oder Magen- und/oder Dünndarmresektion)
   • Unkontrollierte Begleiterkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf: andauernde oder aktive Infektion; transfusionsabhängige Thrombozytopenie oder Anämie, die das Erfüllen der hämatologischen Einschlusskriterien verhindern; psychische Erkrankung/soziale Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden
   • Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsstörung, einschließlich eines der folgenden: Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz; Instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen; Basale korrigierte QTcF (Fridericia) ≥ 470 Millisekunden; Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese von idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem Long-QT-Syndrom
   • Eine bekannte oder zugrunde liegende medizinische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes oder Sponsors die Verabreichung des Studienmedikaments/der Behandlung für den Patienten gefährlich machen oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie zu befolgen oder zu tolerieren, beeinträchtigen könnte