DRP-104 a NFE2L2/KEAP1-módosult nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

Belefoglalási kritériumok:

• Aláírt tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat
• 18 éves vagy annál idősebb
• Haladó vagy recidiváló, hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, metastatikus vagy nem reszekálható nem kissejtes tüdőrák diagnózisa NFE2L2 vagy KEAP1 változásokkal
• A betegeknek Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) szerint mérhető áttétekkel kell rendelkezniük
• A beválogatás időpontjában a betegeknek betegségprogressziót kellett tapasztalniuk a szokásos kemoterápiás és immuncheckpoint gátlós kezelés után, akár szekvenciálisan, akár egyidejűleg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 vagy 1
• A betegnek hozzá kell járulnia a meglévő Formalinban rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) tumor szövet beszerzéséhez festetlen lemezek formájában, ha rendelkezésre áll, vagy friss szöveti biopszián való áteséshez friss tumor szövet megszerzése érdekében korrelatív vizsgálatok elvégzéséhez, ha azt megvalósíthatónak tartják. Tumorbiológiai vizsgálatokat csak akkor kell elvégezni, ha a vizsgálatvezető szerint biztonságos és megvalósítható.

• Megfelelő alapvonali szervfunkció:

  a) Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5x109/L (1500/uL);

• Növekedési faktor támogatás nélkül 7 napig a szűrővizsgálatok előtt rövid hatású növekedési faktorok esetén és 14 napig a szűrővizsgálatok előtt hosszú hatású növekedési faktorok esetén a jogosultság teljesítéséhez
• b) Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• A transzfúzióra vagy növekedési faktorokra szoruló betegeknek stabil hemoglobint kell mutatniuk ≥ 9 g/dL értékkel legalább 7 napos időszakban az utolsó transzfúzió/növekedési faktor injekció után a szűrővizsgálatok előtt a jogosultság teljesítéséhez)
• c) Trombociták >75x109/L
• Nincs transzfúzió 7 nappal a szűrővizsgálatok előtt a jogosultság teljesítéséhez
• d) Máj
• Teljes bilirubin ≤1,5 x felső határérték (ULN) vagy, Gilbert szindrómás betegekben, teljes bilirubin >1,5 x ULN, feltéve, hogy a direkt bilirubin normális
• PT/INR és PTT ≤1,5 x ULN, hacsak nem antikoagulánssal kezelt
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x ULN vagy ≤5 x ULN májáttét/tumor infiltrációval rendelkező betegeknél
• e) Vese
• Megfelelő vesefunkció, amelyet kreatinin clearance ≥ 50 ml/min/1,73m2 definiál, Cockcroft-Gault egyenlettel mért vagy számított, vagy GFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² MDRD szerint
• f) Szív
• Korrigált QTc (Fridericia) < 470 ms
• A gyermekvállalásra képes nők (WOCBP) és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak bele kell egyezniük egy nagyon hatékony fogamzásgátló módszer használatába, beleértve a hormonális fogamzásgátlókat (pl. kombinált orális fogamzásgátlók, tapasz, hüvelyi gyűrű, injekciók és implantátumok); intrauterin eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS); vazektómia vagy petevezető kötés; és egy hatékony fogamzásgátló módszer használatába, beleértve a férfi óvszert, női óvszert, méhnyak-kupakot, membránt vagy fogamzásgátló szivacsot, vagy tartózkodniuk kell heteroszexuális közösüléstől a vizsgálati részvétel ideje alatt és a vizsgálati szer 5 felezési ideje plusz 30 nap (ovulációs ciklus időtartama) idejére, összesen 5 hétig a DRP-104 befejezése után. Ezen felül a nőknek abban az időszakban tartózkodniuk kell peteadományozástól.
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak be kell tartaniuk a fogamzásgátló módszer(ek) utasításait a vizsgálati szer kezelésének időtartama alatt plusz a vizsgálati szer 5 felezési ideje plusz 90 nap (spermium turnover időtartama) idejére, összesen 14 hétig a DRP-104 befejezése után. Ezen felül a férfiaknak abban az időszakban tartózkodniuk kell spermiumadományozástól.
• A nők nem lehetnek terhesek vagy szoptatnak, és nem szándékoznak terhessé válni a vizsgálati kezelés alatt vagy a vizsgálati szer 5 felezési ideje plusz 30 nap (ovulációs ciklus időtartama) idején belül, összesen 5 hétig a DRP-104 befejezése után.

Kizárási kritériumok:

1. Célbetegséghez kapcsolódó kritériumok

   • A progresszív vagy tünetes agyi áttéttel rendelkező betegek ki lesznek zárva. Agyi áttéttel rendelkező betegek bevonhatók ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy az agyi áttétek definitív kezelését legalább 14 nappal a kezelés megkezdése előtt befejezték és radiológiailag stabilak (azaz nincs progresszióra utaló jel a szűrővizsgálati képalkotáson, [Megjegyzés: ismételt képalkotást kell végezni a vizsgálati szűrés során]). A betegeknek klinikailag stabilnak kell lenniük és abbahagyniuk az antiepileptikumokat és szteroidokat, kivéve a fiziológiás szteroid dózist (≤10 mg/nap prednizolon egyenérték), legalább 14 nappal a 1. ciklus 1. napja előtt.
   • Bármilyen leptomeningealis betegség jele
   • Gerincvelő-nyomás, amelyet nem kezeltek definitívan sebészettel és/vagy sugárterápiával, vagy korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-nyomás anélkül, hogy bizonyíték lenne arra, hogy a betegség klinikailag stabil volt legalább 8 héttel a 1. ciklus 1. napja előtt, és abbahagyták a szteroidokat, kivéve a fiziológiás szteroid dózist (≤10 mg/nap prednizolon egyenérték)
   • Nem kontrollált pleurális folyadék, pericardialis folyadék vagy ascites, amely ismétlődő drenázs eljárásokat igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban); A beültetett katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek a drenázs gyakoriságától függetlenül

2. Korábbi terápia

   • Betegek, akik nem épültek fel 1. fokozatúra vagy alapvonalra a korábbi terápiához kapcsolódó mellékhatásokból (CTCAE v 5.0), kivéve a hajhullást, perifériás neuropátiát és ototoxicitást, amelyek ki vannak zárva, ha ≥ 3. fokozatúak. Limfopenia ≤ 3. fokozat megengedett, ha nem kapcsolódik korábbi rákkal szembeni terápiához. Ha korábbi rákkal szembeni terápiához kapcsolódik, a limfopeniának ≤ 1. fokozatúra vagy alapvonalra kell felépülnie.
   • Korábbi glutamináz gátló használat
   • Korábbi szisztémás rákkal szembeni kezelés (azaz kemoterápia, biológiai terápia [azaz kis molekulás gátlók], monoklonális antitestek, vizsgálati szerep) 21 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a 1. ciklus 1. napja előtt. Ha egy beteg anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 antitestet kap rövidebb gyakorisággal, azaz két hetente, akkor a beteg jogosult, ha az utolsó adag 14 nappal a 1. ciklus 1. napja előtt volt. Megjegyzés: A betegeknek fel kell épülniük az összes korábbi terápiából származó AE-ből CTCAE v 5.0 1. fokozatúra vagy alapvonalra, kivéve a hajhullást, perifériás neuropátiát és ototoxicitást, amelyeknek legalább 2. fokozatúnak vagy alapvonalnak kell lenniük.
   • Korábbi palliatív sugárterápia 14 napon belül a 1. ciklus 1. napja előtt vagy 42 napon belül a 1. ciklus 1. napja előtt definitív lokális kontroll sugárzásból (bármilyen 50 Gy-nál nagyobb dózis, 42 napon belül a 1. ciklus 1. napjától). A betegeknek fel kell épülniük az összes sugárterápiához kapcsolódó toxicitásból CTCAE v 5.0 1. fokozatúra vagy alapvonalra, nem szükséges kortikoszteroid, és nem volt sugár pneumonitis.
   • Korábbi terápia hosszú hatású myeloid növekedési faktorral vagy rövid hatású myeloid növekedési faktorral 14 napon, illetve 7 napon belül a 1. ciklus 1. napja előtt
   • Bármilyen nagyobb műtét 21 napon belül a 1. ciklus 1. napja előtt vagy akik nem épültek fel az ilyen eljárás mellékhatásaiból (CTCAE v 5.0 1. fokozat vagy alapvonal)
   • Betegek, akik erős CYP 3A4/5 induktorokat kapnak (beleértve a Szent János kenyérfűvet), amelyeket nem lehet megszüntetni legalább 14 nappal a 1. ciklus 1. napja előtt

3. Orvosi előzmények és egyidejű betegség

   • Rosszindulatú betegség, amely nem az, amit ebben a vizsgálatban kezelnek. Megjegyzés: A bőr alapsejtes karcinómájával, bőr laphámsejtes karcinómájával vagy carcinoma in situ-val (pl. emlő carcinoma, méhnyakrák in situ) rendelkező résztvevők, akik potenciálisan gyógyító terápián estek át, nem vannak kizárva. Egyéb kivételek közé tartoznak azok a malignitások, amelyeket gyógyítóan kezeltek és nem recidiváltak 3 éven belül a 1. ciklus 1. napja előtt, és bármely malignitás, amelyet indolensnek tartanak és soha nem igényelt terápiát.
   • Ismert előzménye van az emberi immunhiány vírusnak (HIV). Megjegyzés: Nincs HIV tesztelés szükséges, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem kötelezi
   • Ismert előzménye van a Hepatitis B-nek (amelyet Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (amelyet HCV RNS [kvalitatív] kimutatás) infekció definiál. Megjegyzés: nincs Hepatitis B és Hepatitis C tesztelés szükséges a szűrés során.
   • Gasztrointesztinális (GI) funkció vagy GI betegség károsodása, amely korlátozhatja a GI-hez kapcsolódó mellékhatások értékelésének képességét (pl. fekélyes betegség, nem kontrollált hányinger és hasmenés, hányás, malabszorpciós szindróma, obstrukció vagy gyomor és/vagy vékonybél reszekció)
   • Nem kontrollált egyidejű betegség, beleértve, de nem kizárólagosan: folyamatban lévő vagy aktív fertőzés; transzfúziófüggő trombocitopenia vagy anémia, amely megakadályozza a hematológiai belefoglalási kritériumok teljesítését; pszichiátriai betegség/társadalmi helyzetek, amelyek korlátoznák a vizsgálati követelmények betartását
   • Klinikailag jelentős, nem kontrollált szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenesség, beleértve a következők bármelyikét: Tünetes kongesztív szívbetegség; Instabil angina pectoris vagy szívritmuszavar; Alapvonali korrigált QTcF (Fridericia) ≥ 470 milliszekundum; Hosszú QT szindróma vagy családi anamnézis idiopátiás hirtelen halálról vagy veleszületett hosszú QT szindrómáról
   • Ismert vagy alapul szolgáló orvosi állapot, amely a vizsgálatvezető vagy a Szponzor véleménye szerint veszélyessé tehetné a vizsgálati szer/kezelés alkalmazását a beteg számára, vagy kedvezőtlenül befolyásolhatná a beteg képességét a vizsgálat betartására vagy tolerálására