DRP-104 en Pacientes Con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Alterado por NFE2L2/KEAP1

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado
• 18 años de edad o más
• Diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o irresecable avanzado o recurrente, confirmado histológica o citológicamente, con alteraciones de NFE2L2 o KEAP1
• Los pacientes deben tener lesiones medibles según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
• En el momento de la inscripción, los pacientes deben haber experimentado progresión de la enfermedad después del tratamiento con quimioterapia estándar e inhibidores de puntos de control inmunitario, ya sea de forma secuencial o concurrente
• Estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• El paciente debe consentir permitir la adquisición de tejido tumoral existente fijado en formol e incluido en parafina (FFPE), como láminas sin teñir, si está disponible, o someterse a una biopsia de tejido fresco para obtener tejido tumoral fresco para la realización de estudios correlativos si se considera factible. Las biopsias tumorales solo deben realizarse si el investigador las considera seguras y factibles.

• Función orgánica basal adecuada:

  a) Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x10⁹/L (1500/μL);

• Sin soporte de factores de crecimiento durante 7 días antes de las pruebas de laboratorio de cribado para factores de crecimiento de acción corta y 14 días antes de las pruebas de laboratorio de cribado para factores de crecimiento de acción prolongada para cumplir los criterios de elegibilidad
• b) Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Los pacientes que requieren transfusión o factores de crecimiento deben demostrar una hemoglobina estable de ≥ 9 g/dL durante al menos un período de 7 días después de la última transfusión/inyección de factor de crecimiento antes de las pruebas de laboratorio de cribado para cumplir los criterios de elegibilidad)
• c) Plaquetas >75x10⁹/L
• Sin transfusión 7 días antes de las pruebas de laboratorio de cribado para cumplir los criterios de elegibilidad
• d) Hepático
• Bilirrubina total ≤1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) o, en pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total >1,5 veces ULN siempre que la bilirrubina directa sea normal
• TP/INR y TTP ≤1,5 veces ULN, a menos que estén tratados con anticoagulantes
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤3 veces ULN o ≤5 veces ULN para pacientes con metástasis/infiltración tumoral hepática
• e) Renal
• Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73m² medido o calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault o TFG ≥ 50 mL/min/1,73 m² por MDRD
• f) Cardíaco
• QTc corregido (Fridericia) < 470 ms
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, incluidos los anticonceptivos hormonales (por ejemplo, anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectables e implantes); dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU); vasectomía o ligadura de trompas; y un método anticonceptivo eficaz, incluidos preservativo masculino, preservativo femenino, capuchón cervical, diafragma o esponja anticonceptiva, o abstenerse de relaciones heterosexuales durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 semividas del fármaco en estudio más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 5 semanas después de la finalización de DRP-104. Además, las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este tiempo.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para el/los método(s) anticonceptivo(s) durante la duración del tratamiento con el fármaco en estudio más 5 semividas del fármaco en estudio más 90 días (duración de la renovación espermática) para un total de 14 semanas después de la finalización de DRP-104. Además, los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este tiempo.
• Las mujeres no deben estar embarazadas o en período de lactancia, ni tener intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento del estudio o dentro de 5 semividas del fármaco en estudio más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 5 semanas después de la finalización de DRP-104.

Criterios de exclusión:

1. Criterios relacionados con la enfermedad diana

   • Se excluirán los pacientes con metástasis cerebrales progresivas o sintomáticas. Los pacientes con metástasis cerebrales pueden incluirse en este ensayo siempre que las metástasis cerebrales hayan completado el tratamiento definitivo al menos 14 días antes del inicio del tratamiento y sean radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión en la evaluación de imágenes de cribado, [Nota: debe realizarse una repetición de imágenes durante el cribado del estudio]). Los pacientes deben estar clínicamente estables y haber suspendido los medicamentos anticonvulsivos y los esteroides, excepto la dosis fisiológica de esteroides (≤10 mg/día de equivalentes de prednisona), durante al menos 14 días antes del Ciclo 1 Día 1.
   • Cualquier evidencia de enfermedad leptomeníngea
   • Compresión medular no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión medular diagnosticada y tratada previamente sin evidencia de que la enfermedad haya estado clínicamente estable durante al menos 8 semanas antes del Ciclo 1 Día 1 y debe haber suspendido los esteroides, excepto la dosis fisiológica de esteroides (≤10 mg/día de equivalentes de prednisona)
   • Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia); Se permiten pacientes con catéteres permanentes (por ejemplo, PleurX) independientemente de la frecuencia de drenaje

2. Tratamiento previo

   • Pacientes que no se han recuperado hasta el grado 1 o basal de los eventos adversos (CTCAE v 5.0) relacionados con tratamientos previos, excluyendo alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que se excluyen si son ≥ grado 3. Se permite linfopenia ≤ grado 3 si no está relacionada con tratamiento anticanceroso previo. Si está relacionada con tratamiento anticanceroso previo, la linfopenia debe resolverse a ≤ grado 1 o basal.
   • Uso previo de inhibidores de glutaminasa
   • Tratamiento sistémico anticanceroso previo (es decir, quimioterapia, terapia biológica [es decir, inhibidores de moléculas pequeñas], anticuerpos monoclonales, agentes en investigación]) dentro de los 21 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes del Ciclo 1 Día 1. Si un paciente recibe un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 con una frecuencia más corta, es decir, cada dos semanas, entonces el paciente es elegible si la última dosis es 14 días antes del Ciclo 1 Día 1. Nota: Los pacientes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta el grado 1 o basal de CTCAE v 5.0, excluyendo alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que deben ser al menos grado 2 o basal.
   • Radioterapia paliativa previa dentro de los 14 días antes del Ciclo 1 Día 1 o dentro de los 42 días antes del Ciclo 1 Día 1 desde la radiación de control local definitivo (cualquier dosis superior a 50 Gy, dentro de los 42 días del Ciclo 1 Día 1). Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación hasta el grado 1 o basal de CTCAE v 5.0, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
   • Terapia previa con factor de crecimiento mieloide de acción prolongada o con factor de crecimiento mieloide de acción corta dentro de los 14 días o 7 días antes del Ciclo 1 Día 1, respectivamente
   • Cualquier cirugía mayor dentro de los 21 días antes del Ciclo 1 Día 1 o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento (grado 1 o basal de CTCAE v 5.0)
   • Pacientes que reciben inductores potentes de CYP 3A4/5 (incluida la hierba de San Juan) que no pueden suspenderse al menos 14 días antes del Ciclo 1 Día 1

3. Antecedentes médicos y enfermedad concurrente

   • Enfermedad maligna, distinta de la que se está tratando en este estudio. Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a terapia potencialmente curativa. Otras excepciones incluyen neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y no han reaparecido dentro de los 3 años anteriores al Ciclo 1 Día 1 y cualquier neoplasia maligna considerada indolente y que nunca haya requerido terapia.
   • Antecedentes conocidos de Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: No se requiere prueba de VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local
   • Antecedentes conocidos de Hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección conocida activa por virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requiere prueba de hepatitis B y hepatitis C durante el cribado.
   • Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda limitar la capacidad de evaluar eventos adversos asociados a GI (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, náuseas y diarrea no controladas, vómitos, síndrome de malabsorción, obstrucción o resección gástrica y/o de intestino delgado)
   • Enfermedad concurrente no controlada que incluye, entre otras: infección activa o en curso; trombocitopenia o anemia dependiente de transfusión que impida cumplir los criterios de inclusión hematológicos; enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
   • Enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o anomalía de la repolarización cardíaca, incluyendo cualquiera de las siguientes: Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; Angina de pecho inestable o arritmia cardíaca; QTcF corregido basal (Fridericia) ≥ 470 milisegundos; Síndrome de QT largo o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT largo congénito
   • Una condición médica conocida o subyacente que, en opinión del investigador o del Promotor, podría hacer que la administración del fármaco/tratamiento en estudio sea peligrosa para el paciente, o podría afectar negativamente la capacidad del paciente para cumplir o tolerar el estudio