DRP-104 u pacientů s NFE2L2/KEAP1-alterovaným nemalobuněčným karcinomem plic

Kriteria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas
• Věk 18 let nebo starší
• Diagnóza pokročilého nebo recidivujícího, histologicky nebo cytologicky potvrzeného metastatického nebo neoperovatelného nemalobuněčného karcinomu plic s alteracemi NFE2L2 nebo KEAP1
• Pacienti musí mít měřitelné léze podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
• V době zařazení musí pacienti zaznamenat progresi onemocnění po léčbě standardní chemoterapií a inhibitory imunitních kontrolních bodů, ať už sekvenčně nebo současně
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Pacient by měl souhlasit s poskytnutím stávajícího formalinem fixovaného a parafinem zalitého (FFPE) nádorového tkáně ve formě neobarvených řezů, pokud je k dispozici, nebo podstoupit čerstvou biopsii k získání čerstvého nádorového tkáně pro provedení korelativních studií, pokud je to považováno za proveditelné. Nádorové biopsie by měly být provedeny pouze v případě, že je to považováno za bezpečné a proveditelné vyšetřovatelem.

• Adekvátní základní funkce orgánů:

  a) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l (1500/µl);

• Bez podpory růstovými faktory po dobu 7 dnů před screeningovými laboratorními testy pro krátkodobě působící růstové faktory a 14 dnů před screeningovými laboratorními testy pro dlouhodobě působící růstové faktory pro splnění kritérií způsobilosti
• b) Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Pacienti, kteří vyžadují transfuzi nebo růstové faktory, musí prokázat stabilní hemoglobin ≥ 9 g/dl po dobu alespoň 7 dnů po poslední transfuzi/injekci růstového faktoru před screeningovými laboratorními testy pro splnění kritérií způsobilosti)
• c) Trombocyty > 75×109/l
• Bez transfuze 7 dnů před screeningovými laboratorními testy pro splnění kritérií způsobilosti
• d) Jaterní
• Celkový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN) nebo u pacientů s Gilbertovým syndromem celkový bilirubin > 1,5× ULN za předpokladu, že přímý bilirubin je normální
• PT/INR a PTT ≤ 1,5× ULN, pokud není léčeno antikoagulancii
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3× ULN nebo ≤ 5× ULN pro pacienty s jaterními metastázami/infiltrací nádoru
• e) Renální
• Adekvátní renální funkce definovaná jako clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m² měřená nebo vypočtená Cockcroft-Gaultovou rovnicí nebo GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² podle MDRD
• f) Kardiální
• Korigovaný QTc (Fridericia) < 470 ms
• Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP) a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s používáním jedné vysoce účinné metody antikoncepce, včetně hormonální antikoncepce (např. kombinované perorální antikoncepce, náplasti, vaginálního kroužku, injekčních přípravků a implantátů); nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS); vasektomie nebo tubální ligace; a jedné účinné metody antikoncepce, včetně mužského kondomu, ženského kondomu, pesaru, diafragmy nebo antikoncepční houbičky, nebo se zdržet heterosexuálního styku po dobu účasti ve studii a po dobu 5 poločasů studijního léku plus 30 dnů (délka ovulačního cyklu), celkem po dobu 5 týdnů po ukončení podávání DRP-104. Ženy se navíc musí během této doby zdržet darování vajíček.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studijním lékem plus 5 poločasů studijního léku plus 90 dnů (délka obměny spermií), celkem po dobu 14 týdnů po ukončení podávání DRP-104. Muži se navíc musí během této doby zdržet darování spermatu.
• Ženy nesmí být těhotné nebo kojit nebo mít úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 poločasů studijního léku plus 30 dnů (délka ovulačního cyklu), celkem po dobu 5 týdnů po ukončení podávání DRP-104.

Kriteria pro vyloučení:

1. Kriteria související s cílovým onemocněním

   • Pacienti s progresivními nebo symptomatickými metastázami do mozku budou vyloučeni. Pacienti s metastázami do mozku mohou být do této studie zařazeni za předpokladu, že metastázy do mozku byly definitivně léčeny alespoň 14 dnů před začátkem léčby a jsou radiologicky stabilní (tj. bez známek progrese na screeningovém zobrazovacím vyšetření, [Poznámka: opakované zobrazování by mělo být provedeno během screeningu studie]). Pacienti musí být klinicky stabilní a přerušit užívání antikonvulziv a steroidů, kromě fyziologického dávkování steroidů (≤ 10 mg/den ekvivalentů prednizonu), alespoň 14 dnů před Cyklem 1 Dnem 1.
   • Jakýkoli důkaz leptomeningeálního onemocnění
   • Komprese míchy, která nebyla definitivně léčena chirurgicky a/nebo ozařováním, nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění je klinicky stabilní alespoň 8 týdnů před Cyklem 1 Dnem 1, a musí přerušit užívání steroidů, kromě fyziologického dávkování steroidů (≤ 10 mg/den ekvivalentů prednizonu)
   • Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní výkony (jednou měsíčně nebo častěji); Pacienti s trvalými katétry (např. PleurX) jsou povoleni bez ohledu na frekvenci drenáže

2. Předchozí léčba

   • Pacienti, kteří se nevrátili ke stupni 1 nebo výchozímu stavu z nežádoucích příhod (CTCAE v 5.0) souvisejících s předchozí léčbou, s výjimkou alopecie, periferní neuropatie a ototoxicity, které jsou vyloučeny, pokud jsou ≥ stupně 3. Lymfopenie ≤ stupně 3 je povolena, pokud nesouvisí s předchozí protinádorovou léčbou. Pokud souvisí s předchozí protinádorovou léčbou, lymfopenie se musí vyřešit na ≤ stupeň 1 nebo výchozí stav.
   • Předchozí použití inhibitoru glutaminázy
   • Předchozí systémová protinádorová léčba (tj. chemoterapie, biologická léčba [tj. inhibitory malých molekul], monoklonální protilátky, experimentální látky]) do 21 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před Cyklem 1 Dnem 1. Pokud pacient dostává anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 protilátku v kratší frekvenci, tj. každé dva týdny, pak je pacient způsobilý, pokud poslední dávka byla 14 dnů před Cyklem 1 Dnem 1. Poznámka: Pacienti se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod způsobených předchozími léčbami na CTCAE v 5.0 stupeň 1 nebo výchozí stav, s výjimkou alopecie, periferní neuropatie a ototoxicity, které musí být alespoň stupeň 2 nebo výchozí stav.
   • Předchozí paliativní radioterapie do 14 dnů před Cyklem 1 Dnem 1 nebo do 42 dnů před Cyklem 1 Dnem 1 od definitivní lokální kontrolní radioterapie (jakákoli dávka větší než 50 Gy, do 42 dnů od Cyklu 1 Dne 1). Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s ozařováním na CTCAE v 5.0 stupeň 1 nebo výchozí stav, nesmí vyžadovat kortikosteroidy a nesmí mít radiační pneumonitidu.
   • Předchozí léčba dlouhodobě působícím myeloidním růstovým faktorem nebo krátkodobě působícím myeloidním růstovým faktorem do 14 dnů nebo 7 dnů před Cyklem 1 Dnem 1, respektive
   • Jakýkoli větší chirurgický výkon do 21 dnů před Cyklem 1 Dnem 1 nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takového výkonu (CTCAE v 5.0 stupeň 1 nebo výchozí stav)
   • Pacienti užívající silné induktory CYP 3A4/5 (včetně třezalky tečkované), které nelze vysadit alespoň 14 dnů před Cyklem 1 Dnem 1

3. Anamnéza a současné onemocnění

   • Zhoubné onemocnění jiné než to, které je léčeno v této studii. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, cervikální karcinom in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní léčbu, nejsou vyloučeni. Další výjimky zahrnují malignity, které byly léčeny kurativně a neopakovaly se do 3 let před Cyklem 1 Dnem 1, a jakoukoli malignitu považovanou za indolentní, která nikdy nevyžadovala léčbu.
   • Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Testování na HIV se nevyžaduje, pokud to nevyžaduje místní zdravotnický úřad
   • Známá anamnéza hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] nebo známá aktivní infekce virem hepatitidy C (definované jako detekovaná HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: během screeningu se nevyžaduje testování na hepatitidu B a hepatitidu C.
   • Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může omezit schopnost posoudit nežádoucí příhody související s GI (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost a průjem, zvracení, syndrom malabsorpce, obstrukce nebo resekce žaludku a/nebo tenkého střeva)
   • Nekontrolované současné onemocnění včetně, ale neomezující se na: probíhající nebo aktivní infekci; transfuzí závislou trombocytopenii nebo anémii, které brání splnění hematologických kritérií pro zařazení; psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezily dodržování požadavků studie
   • Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormita repolarizace srdce, včetně následujícího: Symptomatické kongestivní srdeční selhání; Nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie; Výchozí korigovaný QTcF (Fridericia) ≥ 470 milisekund; Syndrom dlouhého QT nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT
   • Známý nebo základní zdravotní stav, který by podle názoru vyšetřovatele nebo sponzora mohl učinit podání studijního léku/léčby pro pacienta nebezpečným, nebo by mohl nepříznivě ovlivnit schopnost pacienta dodržovat nebo tolerovat studii