DRP-104 bij patiënten met NFE2L2/KEAP1-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom

Insluitingscriteria:

• Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier
• 18 jaar of ouder
• Diagnose van gevorderde of recidiverende, histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd of niet-reseceerbaar niet-kleincellig longcarcinoom met NFE2L2- of KEAP1-mutaties
• Patiënten moeten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) meetbare laesies hebben
• Bij inschrijving moeten patiënten ziekteprogressie hebben ervaren na behandeling met standaard chemotherapie en immuuncheckpointremmers, sequentieel of gelijktijdig
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 of 1
• Patiënt moet toestemmen voor het verkrijgen van bestaand Formaline-Gefixeerd Ingebed in Paraffine (FFPE) tumormateriaal, als ongekleurde preparaten, indien beschikbaar, of het ondergaan van een verse weefselbiopsie om vers tumormateriaal te verkrijgen voor correlatieve onderzoeken indien haalbaar geacht. Tumorbemonsteringen mogen alleen worden uitgevoerd indien veilig en haalbaar geacht door de onderzoeker.

• Voldoende basale orgaanfunctie:

  a) Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5x10⁹/L (1500/µL);

• Zonder ondersteuning met groeifactoren gedurende 7 dagen vóór screeninglabonderzoek voor kortwerkende groeifactoren en 14 dagen vóór screeninglabonderzoek voor langwerkende groeifactoren om in aanmerking te komen
• b) Hemoglobine ≥ 9 g/dL
• Patiënten die transfusie of groeifactoren nodig hebben, moeten een stabiele hemoglobine van ≥ 9 g/dL aantonen gedurende minstens 7 dagen na de laatste transfusie/groeifactorinjectie vóór screeninglabonderzoek om in aanmerking te komen)
• c) Bloedplaatjes >75x10⁹/L
• Geen transfusie 7 dagen vóór screeninglabonderzoek om in aanmerking te komen
• d) Leverfunctie
• Totaal bilirubine ≤1,5 x bovenste referentiewaarde (ULN) of, bij patiënten met het syndroom van Gilbert, totaal bilirubine >1,5 x ULN zolang direct bilirubine normaal is
• PT/INR en PTT ≤1,5 x ULN, tenzij behandeld met anticoagulantia
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x ULN of ≤5 x ULN voor patiënten met levermetastasen/tumourinfiltratie
• e) Nierfunctie
• Voldoende nierfunctie gedefinieerd als creatineklaring ≥ 50 ml/min/1,73m² gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking of GFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² door MDRD
• f) Hartfunctie
• Gecorrigeerde QTc (Fridericia) < 470 ms
• Vrouwen met kinderwens (WOCBP) en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten instemmen met het gebruik van één zeer effectieve anticonceptiemethode, waaronder hormonale anticonceptiva (bijv. gecombineerde orale anticonceptiva, pleister, vaginale ring, injecties en implantaten); intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS); vasectomie of tubaligatie; en één effectieve anticonceptiemethode, waaronder mannencondoom, vrouwencondoom, cervicaal kapje, diafragma of anticonceptiespons, of zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de studiedeelname en gedurende 5 halfwaardetijden van het studiegeneesmiddel plus 30 dagen (duur van ovulatoire cyclus) voor een totaal van 5 weken na voltooiing van DRP-104. Daarnaast moeten vrouwen gedurende deze tijd afzien van eiceldonatie.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten instemmen met de instructies voor anticonceptiemethode(n) te volgen gedurende de behandeling met studiegeneesmiddel plus 5 halfwaardetijden van studiegeneesmiddel plus 90 dagen (duur van sperma-omzetting) voor een totaal van 14 weken na voltooiing van DRP-104. Daarnaast moeten mannen gedurende deze tijd afzien van spermadonatie.
• Vrouwen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, of de intentie hebben zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 halfwaardetijden van studiegeneesmiddel plus 30 dagen (duur van ovulatoire cyclus) voor een totaal van 5 weken na voltooiing van DRP-104.

Uitsluitingscriteria:

1. Doelziekte gerelateerde criteria

   • Patiënten met progressieve of symptomatische hersenmetastasen worden uitgesloten. Patiënten met hersenmetastasen kunnen worden opgenomen in deze studie zolang de hersenmetastasen minstens 14 dagen vóór de start van de behandeling definitief zijn behandeld en radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder aanwijzingen voor progressie bij screening beeldvorming, [Opmerking: herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening]). Patiënten moeten klinisch stabiel zijn en anti-epileptica en steroïden hebben gestaakt, behalve voor fysiologische steroïddosering (≤10 mg/dag prednison-equivalenten), gedurende minstens 14 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1.
   • Enig bewijs van leptomeningeale ziekte
   • Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of radiotherapie of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is geweest gedurende minstens 8 weken vóór Cyclus 1 Dag 1 en moeten steroïden hebben gestaakt, behalve voor fysiologische steroïddosering (≤10 mg/dag prednison-equivalenten)
   • Ongereguleerd pleuravocht, pericardvocht of ascites dat terugkerende drainages vereist (eens per maand of vaker); Patiënten met inwendige katheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan ongeacht de drainagesfrequentie

2. Eerdere therapie

   • Patiënten die niet zijn hersteld tot graad 1 of uitgangswaarde van bijwerkingen (CTCAE v 5.0) gerelateerd aan eerdere therapie, met uitzondering van alopecia, perifere neuropathie en ototoxiciteit, die worden uitgesloten indien ≥ graad 3. Lymfopenie ≤ graad 3 is toegestaan indien niet gerelateerd aan eerdere antikankertherapie. Indien gerelateerd aan eerdere antikankertherapie, moet lymfopenie herstellen tot ≤ graad 1 of uitgangswaarde.
   • Eerder gebruik van glutaminaseremmer
   • Eerdere systemische antikankerbehandeling (d.w.z. chemotherapie, biologische therapie [d.w.z. kleine molecuulremmers], monoklonale antilichamen, experimentele middelen]) binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden, whichever korter is, vóór Cyclus 1 Dag 1. Als een patiënt een anti-PD-1 of anti-PD-L1 antilichaam ontvangt met een kortere frequentie, d.w.z. om de twee weken, dan komt de patiënt in aanmerking als de laatste dosis 14 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1 was. Opmerking: Patiënten moeten zijn hersteld van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot CTCAE v 5.0 graad 1 of uitgangswaarde, met uitzondering van alopecia, perifere neuropathie en ototoxiciteit, die minimaal graad 2 of uitgangswaarde moeten zijn.
   • Eerdere palliatieve radiotherapie binnen 14 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1 of binnen 42 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1 van definitieve lokale controle bestraling (elke dosis groter dan 50 Gy, binnen 42 dagen van Cyclus 1 Dag 1). Patiënten moeten zijn hersteld van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten tot CTCAE v 5.0 graad 1 of uitgangswaarde, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
   • Eerdere therapie met langwerkende myeloïde groeifactor of van een kortwerkende myeloïde groeifactor binnen respectievelijk 14 dagen of 7 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1
   • Enige grote chirurgie binnen 21 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1 of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure (CTCAE v 5.0 graad 1 of uitgangswaarde)
   • Patiënten die krachtige inductoren van CYP 3A4/5 gebruiken (inclusief Sint-Janskruid) die niet minstens 14 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1 kunnen worden gestaakt

3. Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekte

   • Kwaadaardige ziekte, anders dan die wordt behandeld in deze studie. Opmerking: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (bijv. borstcarcinoom, cervicaal carcinoma in situ) die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten. Andere uitzonderingen zijn maligniteiten die curatief zijn behandeld en niet zijn teruggekeerd binnen 3 jaar vóór Cyclus 1 Dag 1 en elke maligniteit die als indolent wordt beschouwd en nooit therapie heeft vereist.
   • Heeft een bekende geschiedenis van Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV). Opmerking: Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door lokale gezondheidsautoriteit
   • Heeft een bekende geschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve Hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie. Opmerking: er is geen test voor Hepatitis B en Hepatitis C vereist tijdens screening.
   • Stoornis van gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die het vermogen kan beperken om GI-gerelateerde bijwerkingen te beoordelen (bijv. ulceratieve ziekte, ongereguleerde misselijkheid en diarree, braken, malabsorptiesyndroom, obstructie of maag- en/of dunne darmresectie)
   • Ongereguleerde gelijktijdige ziekte inclusief, maar niet beperkt tot: lopende of actieve infectie; transfusie-afhankelijke trombocytopenie of anemie die voorkomen dat aan hematologische insluitingscriteria wordt voldaan; psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten beperken
   • Klinisch significante, ongereguleerde hartaandoening en/of cardiale repolarisatieafwijking, inclusief een van de volgende: Symptomatisch congestief hartfalen; Onstabiele angina pectoris of cardiale aritmie; Baseline gecorrigeerde QTcF (Fridericia) ≥ 470 milliseconden; Lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom
   • Een bekende of onderliggende medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker of Sponsor, de toediening van studiegeneesmiddel/behandeling gevaarlijk voor de patiënt zou kunnen maken, of het vermogen van de patiënt om de studie na te leven of te tolereren nadelig zou kunnen beïnvloeden