DRP-104 hos patienter med NFE2L2/KEAP1-förändrad icke-småcells lungcancer

Inklusionskriterier:

• Undertecknat informerat samtyckesformulär
• 18 år eller äldre
• Diagnos av avancerad eller återkommande, histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad eller oresekabel icke-småcellig lungcancer med NFE2L2- eller KEAP1-förändringar
• Patienter måste ha RECIST-mätbara lesioner (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
• Vid inkludering måste patienter ha upplevt sjukdomsprogress efter behandling med standard kemoterapi och immuncheckpoint-hämmare antingen sekventiellt eller samtidigt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1
• Patienten ska samtycka till att tillåta inhämtning av befintlig formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad, som ofärgade preparat, om tillgängligt, eller genomgå en färsk vävnadsbiopsi för att få färsk tumörvävnad för korrelativa studier om det anses genomförbart. Tumörbiopsier bör endast utföras om det bedöms säkert och genomförbart av undersökningsledaren.

• Tillräcklig baslinjeorganfunktion:

  a) Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1,5x10⁹/L (1500/μL);

• Utan tillväxtfaktorstöd i 7 dagar före screeningprover för kortverkande tillväxtfaktorer och 14 dagar före screeningprover för långverkande tillväxtfaktorer för att uppfylla berättigande
• b) Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Patienter som kräver transfusion eller tillväxtfaktorer måste uppvisa stabilt hemoglobin på ≥ 9 g/dL under minst en 7-dagarsperiod efter sista transfusionen/tillväxtfaktorinjektionen före screeningprover för att uppfylla berättigande)
• c) Trombocyter >75x10⁹/L
• Ingen transfusion 7 dagar före screeningprover för att uppfylla berättigande
• d) Hepatisk
• Totalt bilirubin ≤1,5 x övre normalgräns (ULN) eller, hos patienter med Gilberts syndrom, totat bilirubin >1,5 x ULN så länge direkt bilirubin är normalt
• PT/INR och PTT ≤1,5 x ULN, om inte behandlad med antikoagulantia
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x ULN eller ≤5 x ULN för patienter med levermetastaser/tumörinfiltration
• e) Renal
• Tillräcklig njurfunktion definierad som kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73m² mätt eller beräknad med Cockcroft-Gault-ekvationen eller GFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² med MDRD
• f) Kardiell
• Korrigerad QTc (Fridericia) < 470 ms
• Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) och män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste samtycka till att använda en mycket effektiv preventivmetod, inklusive hormonella preventivmedel (t.ex. kombinerade p-piller, plåster, vaginaring, injektionsbara preparat och implantat); intrauterin spiral (IUD) eller intrauterint system (IUS); vasektomi eller tubarligering; och en effektiv preventivmetod, inklusive kondom för män, kondom för kvinnor, livmodertapp, pessar eller preventivsvamp, eller avstå från heterosexuellt samlag under studiens varaktighet och i 5 halveringstider för studieläkemedlet plus 30 dagar (längd på ägglossningscykel) för totalt 5 veckor efter avslutad DRP-104-behandling. Dessutom måste kvinnor avstå från äggdonation under denna tid.
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste samtycka till att följa instruktioner för preventivmetod(er) under behandlingens varaktighet med studieläkemedel plus 5 halveringstider för studieläkemedlet plus 90 dagar (längd på spermuomsättning) för totalt 14 veckor efter avslutad DRP-104-behandling. Dessutom måste män avstå från spermdonation under denna tid.
• Kvinnor får inte vara gravida eller amma eller ha för avsikt att bli gravida under studibehandlingen eller inom 5 halveringstider för studieläkemedlet plus 30 dagar (längd på ägglossningscykel) för totalt 5 veckor efter avslutad DRP-104-behandling.

Exklusionskriterier:

1. Målsjukdomsrelaterade kriterier

   • Patienter med progressiva eller symptomatiska hjärnmetastaser kommer att uteslutas. Patienter med hjärnmetastaser kan inkluderas i denna studie så länge hjärnmetastaserna har genomgått definitiv behandling minst 14 dagar före behandlingsstart och är radiologiskt stabila (dvs. utan tecken på progression vid screeningbildtagning, [Not: upprepad bildtagning bör utföras under studiescreening]). Patienter måste vara kliniskt stabila och ha avbrutit antiepileptika och steroider, förutom fysiologiska steroiddoser (≤10 mg/dag prednisonekvivalenter), i minst 14 dagar före Cykel 1 Dag 1.
   • Något tecken på leptomeningeal sjukdom
   • Ryggmärgskompression som inte definitivt behandlats med kirurgi och/eller strålning eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression utan bevis på att sjukdomen varit kliniskt stabil i minst 8 veckor före Cykel 1 Dag 1 och måste ha avbrutit steroider, förutom fysiologiska steroiddoser (≤10 mg/dag prednisonekvivalenter)
   • Okontrollerad pleuraeffusion, perikardialeffusion eller ascites som kräver återkommande dräneringsingrepp (en gång per månad eller oftare); Patienter med inopererade katetrar (t.ex. PleurX) tillåts oavsett dräneringsfrekvens

2. Tidigare behandling

   • Patienter som inte har återhämtat sig till grad 1 eller baslinje från biverkningar (CTCAE v 5.0) relaterade till tidigare behandling, exklusive håravfall, perifer neuropati och ototoxicitet, som utesluts om ≥ grad 3. Lymfopeni ≤ grad 3 tillåts om inte relaterad till tidigare anticancerbehandling. Om relaterad till tidigare anticancerbehandling måste lymfopeni ha lösts till ≤ grad 1 eller baslinje.
   • Tidigare användning av glutaminashämmare
   • Tidigare systemisk anticancerbehandling (dvs. kemoterapi, biologisk terapi [dvs. småmolekylära hämmare], monoklonala antikroppar, försökspreparat]) inom 21 dagar eller 5 halveringstider, vilket som är kortast, före Cykel 1 Dag 1. Om en patient får en anti-PD-1 eller anti-PD-L1-antikropp med kortare frekvens, dvs. varannan vecka, är patienten berättigad om sista dosen var 14 dagar före Cykel 1 Dag 1. Not: Patienter måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare behandlingar till CTCAE v 5.0 grad 1 eller baslinje, exklusive håravfall, perifer neuropati och ototoxicitet, som måste vara minst grad 2 eller baslinje.
   • Tidigare palliativ strålbehandling inom 14 dagar före Cykel 1 Dag 1 eller inom 42 dagar före Cykel 1 Dag 1 från definitiv lokal kontrollstrålning (någon dos större än 50 Gy, inom 42 dagar från Cykel 1 Dag 1). Patienter måste ha återhämtat sig från alla strålrelaterade toxiciteter till CTCAE v 5.0 grad 1 eller baslinje, inte kräva kortikosteroider och inte ha haft strålpneumonit.
   • Tidigare behandling med långverkande myeloid tillväxtfaktor eller från en kortverkande myeloid tillväxtfaktor inom 14 dagar respektive 7 dagar före Cykel 1 Dag 1
   • Någon större operation inom 21 dagar före Cykel 1 Dag 1 eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan procedur (CTCAE v 5.0 grad 1 eller baslinje)
   • Patienter som får potenta induktorer av CYP 3A4/5 (inklusive johannesört) som inte kan avbrytas minst 14 dagar före Cykel 1 Dag 1

3. Medicinsk historia och samtidig sjukdom

   • Malign sjukdom, annan än den som behandlas i denna studie. Not: Deltagare med basalcancer i huden, plattcellscancer i huden eller cancer in situ (t.ex. bröstcancer, cervikal cancer in situ) som har genomgått potentiellt botande terapi utesluts inte. Andra undantag inkluderar maligniteter som behandlats botande och inte har återkommit inom 3 år före Cykel 1 Dag 1 och alla maligniteter som anses indolenta och aldrig har krävt terapi.
   • Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV). Not: Ingen HIV-testning krävs om inte påbjuden av lokal hälsoauktoritet
   • Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt eller känd aktiv hepatit C-virus (definierad som HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion. Not: ingen testning för hepatit B och hepatit C krävs under screening.
   • Nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som kan begränsa förmågan att bedöma GI-associerade biverkningar (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerad illamående och diarré, kräkningar, malabsorptionssyndrom, obstruktion eller mag- och/eller tunntarmsresektion)
   • Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion; transfusionsberoende trombocytopeni eller anemi som förhindrar uppfyllelse av hematologiska inklusionskriterier; psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamhet med studie krav
   • Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller kardiell repolarisationsabnormitet, inklusive något av följande: Symptomatisk kongestiv hjärtsvikt; Instabil angina pectoris eller hjärtarytmi; Baslinje korrigerad QTcF (Fridericia) ≥ 470 millisekunder; Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfött långt QT-syndrom
   • Ett känt eller underliggande medicinskt tillstånd som, enligt undersökningsledarens eller sponsorns bedömning, kan göra administrering av studieläkemedel/behandling farlig för patienten, eller negativt påverka patientens förmåga att följa eller tolerera studien