DRP-104 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутацией NFE2L2/KEAP1

Критерии включения:

• Подписанная информированное согласие
• Возраст 18 лет и старше
• Диагноз распространенного или рецидивирующего, гистологически или цитологически подтвержденного метастатического или неоперабельного немелкоклеточного рака легкого с мутациями NFE2L2 или KEAP1
• Пациенты должны иметь измеримые по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) очаги
• На момент включения пациенты должны иметь прогрессирование заболевания после лечения стандартной химиотерапией и ингибиторами иммунных контрольных точек последовательно или одновременно
• Общее состояние по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 или 1
• Пациент должен согласиться на предоставление имеющейся опухолевой ткани в парафиновых блоках (FFPE) в виде неокрашенных срезов, если доступно, или на проведение свежей биопсии для получения опухолевой ткани для корреляционных исследований, если это считается возможным. Биопсии опухоли должны проводиться только в случае, если исследователь считает это безопасным и выполнимым.

• Адекватная функция органов на исходном уровне:

  a) Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×10⁹/л (1500/мкл);

• Без поддержки факторами роста в течение 7 дней до скрининговых анализов для короткодействующих факторов роста и 14 дней до скрининговых анализов для пролонгированных факторов роста для соответствия критериям
• b) Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Пациенты, требующие переливания или факторов роста, должны продемонстрировать стабильный гемоглобин ≥ 9 г/дл в течение как минимум 7 дней после последнего переливания/инъекции фактора роста до скрининговых анализов для соответствия критериям)
• c) Тромбоциты >75×10⁹/л
• Отсутствие переливания за 7 дней до скрининговых анализов для соответствия критериям
• d) Печеночная функция
• Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) или, у пациентов с синдромом Жильбера, общий билирубин >1,5 × ВГН при условии, что прямой билирубин в норме
• ПТ/МНО и АЧТВ ≤1,5 × ВГН, если не проводится лечение антикоагулянтами
• АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤3 × ВГН или ≤5 × ВГН для пациентов с метастазами/инфильтрацией в печень
• e) Почечная функция
• Адекватная функция почек, определяемая как клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м², измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или СКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м² по MDRD
• f) Сердечная функция
• Скорректированный QT (Фридерича) < 470 мс
• Женщины детородного потенциала (ЖДП) и мужчины, ведущие половую жизнь с ЖДП, должны согласиться использовать один высокоэффективный метод контрацепции, включая гормональные контрацептивы (например, комбинированные оральные контрацептивы, пластырь, вагинальное кольцо, инъекционные и имплантируемые); внутриматочные средства (ВМС) или внутриматочные системы (ВМС); вазэктомию или перевязку маточных труб; и один эффективный метод контрацепции, включая мужской презерватив, женский презерватив, цервикальный колпачок, диафрагму или контрацептивную губку, или воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла), всего 5 недель после завершения приема DRP-104. Кроме того, женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого времени.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с ЖДП, должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции на протяжении лечения исследуемым препаратом плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 90 дней (продолжительность обновления спермы), всего 14 недель после завершения приема DRP-104. Кроме того, мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого времени.
• Женщины не должны быть беременны или кормить грудью, а также не должны иметь намерения забеременеть во время исследования или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла), всего 5 недель после завершения приема DRP-104.

Критерии исключения:

1. Критерии, связанные с целевым заболеванием

   • Пациенты с прогрессирующими или симптомными метастазами в головной мозг будут исключены. Пациенты с метастазами в головной мозг могут быть включены в это исследование при условии, что метастазы в головной мозг завершили окончательное лечение не менее чем за 14 дней до начала лечения и являются рентгенологически стабильными (т.е. без признаков прогрессирования при скрининговой визуализации, [Примечание: повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования]). Пациенты должны быть клинически стабильны и прекратить прием противоэпилептических препаратов и стероидов, за исключением физиологических доз стероидов (≤10 мг/дл в эквиваленте преднизона), не менее чем за 14 дней до Дня 1 Цикла 1.
   • Любые признаки лептоменингеального заболевания
   • Компрессия спинного мозга, не подвергнутая окончательному лечению хирургическим путем и/или лучевой терапией, или ранее диагностированная и пролеченная компрессия спинного мозга без доказательств клинической стабильности заболевания в течение как минимум 8 недель до Дня 1 Цикла 1 и должна была прекратить прием стероидов, за исключением физиологических доз стероидов (≤10 мг/дл в эквиваленте преднизона)
   • Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренажных процедур (ежемесячно или чаще); Пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX) допускаются независимо от частоты дренирования

2. Предыдущая терапия

   • Пациенты, у которых не произошло восстановление до 1 степени или исходного уровня от нежелательных явлений (CTCAE v 5.0), связанных с предыдущей терапией, за исключением алопеции, периферической нейропатии и ототоксичности, которые исключаются, если ≥ 3 степени. Лимфопения ≤ 3 степени допускается, если не связана с предыдущей противоопухолевой терапией. Если связана с предыдущей противоопухолевой терапией, лимфопения должна разрешиться до ≤ 1 степени или исходного уровня.
   • Предыдущее использование ингибиторов глутаминазы
   • Предыдущее системное противоопухолевое лечение (т.е. химиотерапия, биологическая терапия [т.е. малые молекулярные ингибиторы], моноклональные антитела, исследуемые агенты]) в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до Дня 1 Цикла 1. Если пациент получает анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело с более короткой периодичностью, т.е. каждые две недели, то пациент имеет право на участие, если последняя доза была за 14 дней до Дня 1 Цикла 1. Примечание: Пациенты должны были восстановиться от всех НЯ, связанных с предыдущими терапиями, до 1 степени или исходного уровня по CTCAE v 5.0, за исключением алопеции, периферической нейропатии и ототоксичности, которые должны быть не менее 2 степени или исходного уровня.
   • Предыдущая паллиативная лучевая терапия в течение 14 дней до Дня 1 Цикла 1 или в течение 42 дней до Дня 1 Цикла 1 от окончательной локальной контрольной лучевой терапии (любая доза более 50 Гр, в течение 42 дней от Дня 1 Цикла 1). Пациенты должны были восстановиться от всех лучевых токсичностей до 1 степени или исходного уровня по CTCAE v 5.0, не требовать кортикостероидов и не иметь лучевого пневмонита.
   • Предыдущая терапия пролонгированными миелоидными факторами роста или короткодействующими миелоидными факторами роста в течение 14 дней или 7 дней до Дня 1 Цикла 1, соответственно
   • Любое крупное хирургическое вмешательство в течение 21 дня до Дня 1 Цикла 1 или у которых не произошло восстановление от побочных эффектов такой процедуры (CTCAE v 5.0 степень 1 или исходный уровень)
   • Пациенты, получающие мощные индукторы CYP 3A4/5 (включая зверобой), которые не могут быть отменены не менее чем за 14 дней до Дня 1 Цикла 1

3. Медицинский анамнез и сопутствующие заболевания

   • Злокачественное заболевание, отличное от того, которое лечится в этом исследовании. Примечание: Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ (например, раком груди, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключаются. Другие исключения включают злокачественные новообразования, которые были излечены и не рецидивировали в течение 3 лет до Дня 1 Цикла 1, и любые злокачественные новообразования, считающиеся индолентными и никогда не требовавшие терапии.
   • Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание: Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения
   • Известный анамнез гепатита B (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] или известный активный вирус гепатита C (определяется как обнаруженная РНК HCV [качественный]). Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C во время скрининга не требуется.
   • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может ограничить возможность оценки связанных с ЖКТ нежелательных явлений (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота и диарея, рвота, синдром мальабсорбции, обструкция или резекция желудка и/или тонкой кишки)
   • Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию; трансфузионно-зависимую тромбоцитопению или анемию, которые препятствуют соответствию гематологическим критериям включения; психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
   • Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или аномалия реполяризации сердца, включая любое из следующего: Симптоматическая застойная сердечная недостаточность; Нестабильная стенокардия или сердечная аритмия; Исходный скорректированный QTcF (Фридерича) ≥ 470 миллисекунд; Синдром длинного QT или семейный анамнез идиопатической внезапной смерти или врожденного синдрома длинного QT
   • Известное или основное медицинское состояние, которое, по мнению исследователя или Спонсора, может сделать введение исследуемого препарата/лечения опасным для пациента или может неблагоприятно повлиять на способность пациента соблюдать или переносить исследование