DRP-104 hos patienter med NFE2L2/KEAP1-ændret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeerklæring
• 18 år eller ældre
• Diagnose med fremskreden eller tilbagevendende, histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller uoperabel ikke-småcellet lungekræft med NFE2L2- eller KEAP1-forandringer
• Patienter skal have RECIST-målbare læsioner
• Ved inddragelse skal patienter have oplevet sygdomsfremskridt efter behandling med standard kemoterapi og immuncheckpoint-hæmmere enten sekventielt eller samtidigt
• ECOG Performance Status 0 eller 1
• Patienten skal samtykke til indsamling af eksisterende FFPE-tumorgevæv som ufarvede objekttemperaturer, hvis tilgængelige, eller gennemgå en frisk vævsbiopsi for at opnå frisk tumorgevæv til korrelative undersøgelser, hvis det anses for muligt. Tumorbiospsier bør kun udføres, hvis det anses for sikkert og muligt af undersøgeren.

• Tilstrækkelig basisorganfunktion:

  a) Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5x109/L (1500/uL);

• Uden vækstfaktorstøtte i 7 dage før screeningsprøver for korttidsvirkende vækstfaktorer og 14 dage før screeningsprøver for langtidsvirkende vækstfaktorer for at opfylde berettigelse
• b) Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Patienter, der kræver transfusion eller vækstfaktorer, skal demonstrere stabilt hæmoglobin på ≥ 9 g/dL i mindst 7 dage efter sidste transfusion/vækstfaktorinjektion før screeningsprøver for at opfylde berettigelse)
• c) Trombocytter >75x109/L
• Ingen transfusion 7 dage før screeningsprøver for at opfylde berettigelse
• d) Hepatisk
• Total bilirubin ≤1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller, hos patienter med Gilberts syndrom, total bilirubin >1,5 x ULN så længe direkte bilirubin er normalt
• PT/INR og PTT ≤1,5 x ULN, medmindre behandlet med antikoagulantia
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x ULN eller ≤5 x ULN for patienter med levermetastaser/tumorinfiltration
• e) Renal
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73m2 målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen eller GFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² ved MDRD
• f) Kardial
• Korrigeret QTc (Fridericia) < 470 ms
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode, herunder hormonelle præventionsmidler (f.eks. kombinerede p-piller, plaster, vaginalring, injicerbare og implantater); spiral (IUD) eller intauterinsystem (IUS); vasektomi eller tubarligering; og en effektiv præventionsmetode, herunder kondom, kvindekondom, livmoderhalskappe, pessar eller præventionssvamp eller afholde sig fra heteroseksuel samleje under hele studiedeltagelsen og i 5 halveringstider for studielægemidlet plus 30 dage (varighed af ægløsningscyklus) i alt 5 uger efter afslutning af DRP-104. Derudover skal kvinder undlade at donere æg i denne periode.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktioner for præventionsmetode(r) under hele behandlingen med studielægemidlet plus 5 halveringstider for studielægemidlet plus 90 dage (varighed af sædcelledannelse) i alt 14 uger efter afslutning af DRP-104. Derudover skal mænd undlade sæddonation i denne periode.
• Kvinder må ikke være gravide eller amme eller have til hensigt at blive gravide under studibehandlingen eller inden for 5 halveringstider for studielægemidlet plus 30 dage (varighed af ægløsningscyklus) i alt 5 uger efter afslutning af DRP-104.

Eksklusionskriterier:

1. Målsygdomsrelaterede kriterier

   • Patienter med progressive eller symptomatiske hjerne metastaser vil blive ekskluderet. Patienter med hjerne metastaser kan inkluderes i dette forsøg, så længe hjerne metastaserne har gennemført definitiv behandling mindst 14 dage før behandlingsstart og er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression ved screeningsbilleddannelse, [Bemærk: gentagen billeddannelse bør udføres under studiens screening]). Patienter skal være klinisk stabile og have ophørt med antiepileptika og steroider, undtagen fysiologisk steroiddosering (≤10 mg/dag prednisolonækvivalenter), i mindst 14 dage før Cyklus 1 Dag 1.
   • Ethvert tegn på leptomeningeal sygdom
   • Rygmarvskompression, der ikke er definitivt behandlet med kirurgi og/eller stråling eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i mindst 8 uger før Cyklus 1 Dag 1 og skal have ophørt med steroider, undtagen fysiologisk steroiddosering (≤10 mg/dag prednisolonækvivalenter)
   • Ukontrolleret pleuraeffusion, pericardieeffusion eller ascites, der kræver tilbagevendende drænprocedurer (en gang om måneden eller hyppigere); Patienter med permanent kateter (f.eks. PleurX) er tilladt uanset dræningsfrekvens

2. Tidligere terapi

   • Patienter, der ikke er kommet til grad 1 eller baseline fra bivirkninger (CTCAE v 5.0) relateret til tidligere terapi, undtagen alopeci, perifer neuropati og ototoksicitet, som er ekskluderet hvis ≥ grad 3. Lymfopeni ≤ grad 3 er tilladt, hvis ikke relateret til tidligere antikræftbehandling. Hvis relateret til tidligere antikræftbehandling, skal lymfopeni aftage til ≤ grad 1 eller baseline.
   • Tidligere brug af glutaminasehæmmer
   • Tidligere systemisk antikræftbehandling (dvs. kemoterapi, biologisk terapi [dvs. små molekyle hæmmere], monoklonale antistoffer, undersøgelsesmidler]) inden for 21 dage eller 5 halveringstider, hvad der er kortest, før Cyklus 1 Dag 1. Hvis en patient modtager en anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistof med kortere frekvens, dvs. hver anden uge, er patienten berettiget, hvis sidste dosis er 14 dage før Cyklus 1 Dag 1. Bemærk: Patienter skal være kommet over alle bivirkninger fra tidligere terapier til CTCAE v 5.0 grad 1 eller baseline, undtagen alopeci, perifer neuropati og ototoksicitet, som skal være mindst grad 2 eller baseline.
   • Tidligere palliativ stråleterapi inden for 14 dage før Cyklus 1 Dag 1 eller inden for 42 dage før Cyklus 1 Dag 1 fra definitiv lokal kontrolstråling (enhver dosis større end 50 Gy, inden for 42 dage af Cyklus 1 Dag1). Patienter skal være kommet over alle strålerelaterede toksiciteter til CTCAE v 5.0 grad 1 eller baseline, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålepneumonit.
   • Tidligere terapi med langtidsvirkende myeloid vækstfaktor eller fra en korttidsvirkende myeloid vækstfaktor inden for henholdsvis 14 dage eller 7 dage før Cyklus 1 Dag 1
   • Enhver større operation inden for 21 dage før Cyklus 1 Dag 1 eller som ikke er kommet over bivirkninger af sådan procedure (CTCAE v 5.0 grad 1 eller baseline)
   • Patienter, der modtager stærke induktorer af CYP 3A4/5 (inklusive prikbladet perikon), der ikke kan ophøre mindst 14 dage før Cyklus 1 Dag 1

3. Medicinsk historie og samtidig sygdom

   • Malign sygdom, andet end det, der behandles i dette studie. Bemærk: Deltagere med basalcelcarcinom i huden, planocellulært carcinom i huden eller carcinoma in situ (f.eks. brystcarcinom, cervikal cancer in situ), der har gennemgået potentielt kurativ terapi, er ikke ekskluderet. Andre undtagelser inkluderer maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke har recidiveret inden for 3 år før Cyklus 1 Dag 1 og enhver malignitet anset for indolent og aldrig har krævet terapi.
   • Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV). Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre påbudt af lokal sundhedsmyndighed
   • Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv eller kendt aktiv hepatitis C-virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] detekteres) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet under screening.
   • Nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan begrænse evnen til at vurdere GI-associerede bivirkninger (f.eks. ulcerativ sygdom, ukontrolleret kvalme og diaré, opkastning, malabsorptionssyndrom, obstruction eller mave- og/eller tyndtarmsresektion)
   • Ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion; transfusionsafhængig trombocytopeni eller anæmi, der forhindrer opfyldelse af hematologiske inklusionskriterier; psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studie krav
   • Klinisk signifikant, ukontrolleret hjerte sygdom og/eller kardial repolariseringsabnormalitet, inklusive noget af følgende: Symptomatisk kongestivt hjertesvigt; Ustabil angina pectoris eller kardial arytmi; Baseline korrigeret QTcF (Fridericia) ≥ 470 millisekunder; Lang QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom
   • En kendt eller underliggende medicinsk tilstand, som efter undersøgerens eller sponsorens opfattelse kunne gøre administration af studielægemiddel/behandling farlig for patienten eller kunne negativt påvirke patientens evne til at overholde eller tolerere studiet