在前列腺癌放疗12或20分次方案中增加局部推量 (DAPROCA10)

在前列腺癌12或20次分割的根治性放疗中添加病灶推量：一项大型DAPROCA随机试验。

目的

DAPROCA多学科小组计划开展一项大型试验，以回答两个关于如何改善中高危前列腺癌放疗的相关问题：

1. 增加前列腺内癌灶的剂量是否会改善前列腺癌的治疗效果，同时不增加毒性？
2. 是否有可能在不增加毒性的情况下缩短治疗时间？

增加前列腺内癌灶剂量和缩短治疗时间（即采用更少分割次数、更高单次剂量的治疗）的成功，很大程度上依赖于高质量、高精度的放疗（RT）计划与实施。 一项法国前列腺癌随机试验显示，通过图像引导改善了直肠毒性评分（p=<0.03）和生化控制；MIRAGE随机试验则证明，更小的边界和更精确的实施带来了改善（1-3）。 包括丹麦放疗诊所在内的许多欧洲诊所，能够根据国家共识指南为所有患者提供高质量放疗。在本研究中，我们旨在进一步发展和实施这些高质量机会，以便在所有参与中心提供大分割放疗并对前列腺内病灶进行剂量推量。

背景 前列腺癌（PCa）是全球男性第二常见的恶性肿瘤（4），也是丹麦最常见的癌症（5）。 前列腺癌的发病率在大多数国家呈上升趋势，且各国之间存在差异。 在丹麦，目前发病率为每年124/100,000名男性（5），诊断为前列腺癌的男性中位年龄为72岁（6）。 公众普遍认为前列腺癌预后良好，但事实是死亡率很高，每年有1323名丹麦男性死于前列腺癌，超过了年龄标准化的乳腺癌死亡率（nordcan，https://nordcan.iarc.fr/en）。 前列腺癌的预后和治疗取决于患者因素、组织学分级、前列腺特异性抗原（PSA）水平以及疾病范围（7）。

本试验重点关注中危和高危前列腺癌患者群体，其复发风险为25-60%（8,9），5-8年内发生转移性疾病的风险高达20%（10-12）。

大型随机试验表明，与单纯雄激素剥夺疗法（ADT）相比，放疗联合ADT可改善肿瘤学结局，包括总生存期和疾病特异性生存期（9,13,14）。 此外，大型随机试验显示，放疗联合ADT相较于单纯放疗具有获益（15,16）。 2023年，丹麦有463名高危患者和144名中危患者接受了36次以上分割的根治性放疗（17）。 放疗采用调强放疗（IMRT）技术，并植入前列腺基准标记物进行图像引导（IGRT）（17）。 放疗诊所遵循国家指南以确保治疗质量。

内分泌治疗 内分泌治疗联合根治性放疗多年来一直是标准治疗方案。 增加6-36个月的ADT已被证明能显著改善高危和选定的中危患者的总生存期（OS）。 近期结果显示，对于淋巴结受累或具有三个风险因素中任意两个（>=cT3a，PSA≥40，ISUP>=4）的高危患者，醋酸阿比特龙治疗两年加上ADT治疗三年进一步改善了OS（12）。

选择性盆腔淋巴结放疗 在丹麦，对于转诊接受根治性放疗的、伴有盆腔淋巴结转移或淋巴结转移风险高于5-7%的前列腺癌患者，选择性盆腔淋巴结放疗（PLNRT）作为标准治疗提供。 淋巴结转移风险可以使用不同的列线图进行估算，例如Roach公式、2012年Briganti列线图、2019年Briganti列线图和2023年Briganti列线图（18-21）。 风险估算可基于PSMA PET/CT、mpMRI成像、PSA水平、ISUP分级、T分期、肿瘤大小以及前列腺系统穿刺活检中癌组织百分比。 选择性盆腔淋巴结照射的获益取决于淋巴结受累的风险，淋巴结受累风险越高，患者获益的可能性越大。 试验表明，采用现代放疗技术可以安全地包含盆腔淋巴结，并能改善结局，胃肠道毒性和水肿风险在可接受范围内（22-27）。

增加前列腺内癌灶剂量 改善结局的一个策略是提高前列腺内癌灶的剂量。 FLAME随机试验（NCT01168479）显示，改善了生化控制，减少了局部失败（LF）和区域+远处转移失败（8,28）。 毒性是限制因素，在FLAME试验中，推量剂量严格取决于危及器官（OAR）的受照剂量。 一项关于生化控制的剂量反应分析表明，达到更高推量剂量的患者肿瘤控制更好（29）。 同时，数据显示，由于进一步考虑了OAR的辐射剂量，特别是改善了尿道保护，毒性有所降低（30）。 因此，问题在于病灶推量能否作为标准治疗确立。

需要一项比FLAME更大的研究，以无远处转移生存（FFDM）作为改进的主要终点来确认有效性，而FLAME中使用的是生化控制作为主要终点。 然而，虽然基于生化无复发生存期的终点不能作为局限性前列腺癌总生存期的替代指标，但FFDM现已被证明是局限性前列腺癌试验中OS的有效替代终点（31-33）。 本研究将生化控制用作次要终点，以确认FLAME结果并研究治疗效果的异质性，详见统计部分。

缩短治疗持续时间 近年来，已采取不同方法来减少前列腺放疗的分割次数。 这些方案减少了患者去医院就诊的次数，方便了患者并提高了成本效益。 大型随机CHHiP试验显示，20次分割方案效果良好，尽管排除了极高危患者（34）。 一项研究比较了78 Gy/39次分割与60 Gy/20次分割，结果显示，缩短治疗在生化无病生存期或毒性方面并不逊色（35）。 一项针对局部晚期疾病的III期研究显示，与78 Gy/39次分割相比，接受64.6 Gy/19次分割治疗的患者急性胃肠道毒性更高，但长期胃肠道毒性相似，肿瘤控制效果相同（10,36）。 一项仅纳入329名高危患者的试验的早期结果于2023年5月发表，显示中度大分割放疗耐受性良好，2年时与常规分割放疗相似（37）。 这些发现与一项关于也接受了盆腔淋巴结照射的高危前列腺癌患者中度大分割放疗的大型荟萃分析结果一致，结论认为中度大分割放疗可被视为常规分割放疗的替代方案（38）。

超分割试验显示出有希望的结果，但目前尚不足以被视为标准治疗（39,40）。 因此，第二个研究问题最终是探究是否可以为中高危前列腺癌患者（包括接受盆腔淋巴结治疗的患者）引入更短疗程的治疗。

在我们的研究中，选择性淋巴结的剂量为20次分割45 Gy（每次分割2.25 Gy）或12次分割37 Gy（每次分割3.08 Gy）。 下表概述了选定的、使用2-5 Gy分割剂量进行盆腔淋巴结放疗的研究。

影像学检查 近二十年来，影像学检查程序已被证明可以提高前列腺癌分期的准确性（7）。 T分期仍然严格基于直肠指检，但多参数MRI现已成为标准分期程序，用于预测前列腺外侵犯、精囊受累、T分期以及指导穿刺活检（56）。 最近，使用与前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合的放射性配体进行的PET联合CT（PSMA-PET/CT）显示出更高的N和M分期准确性（57）。根据国际指南，PSMA-PET/CT现已成为推荐的N和M分期检查程序（7），尽管通过这些更敏感的检查诊断为转移性疾病的患者的预后和理想治疗方案尚不明确（7）。

MRI已被证明可以提高前列腺勾画的准确性（58），并且与组织学有相关性；使用MRI定义前列腺内病灶已显示出很高的准确性（59）。 最近，PSMA-PET与MRI的结合显示出更高的准确性（57）。

基于随机试验显示放疗联合激素治疗优于单纯激素治疗（9,13,14），在许多机构中，高危患者放疗前进行3个月去势治疗是标准做法（7）。 已有研究探讨去势后MRI信号减弱和PSMA PET摄取减弱的问题（60,61）。 然而，目前没有足够的数据指导我们确定在接受药物去势联合放疗治疗的患者中定义前列腺内病灶的最佳影像学方法。 目前，研究小组正在进行一项II期研究（丹麦伦理委员会2303938）来探讨这一主题，为当前研究做准备。

实施方面的额外改进，例如基于MRI的图像引导、改进的基于CT的图像引导，或根据每日解剖结构调整每日剂量计划等，可能进一步改善结局（58,62）。 如果参与中心因解剖结构变化而实施局部适应性策略，该中心必须记录相关程序。