Tilføjelse af Focal Boost til primær stråleterapi for prostatakræft i 12 eller 20 fraktioner (DAPROCA10)

Tilføjelse af fokal boost til primær strålebehandling for prostatakræft i 12 eller 20 fraktioner: Et stort DAPROCA randomiseret forsøg.

Formål

DAPROCA multidisciplinære gruppe planlægger et stort forsøg for at besvare to relevante spørgsmål om, hvordan strålebehandling for høj- og mellemrisiko prostatakræft kan forbedres:

1. Vil øget dosis til intraprostatiske kræftlæsioner forbedre resultaterne med hensyn til prostatakræft uden at øge toksiciteten?
2. Er det muligt at forkorte behandlingen uden øget toksicitet?

Succesen med både øget dosis til intraprostatiske kræftlæsioner og forkortelse af behandlingen, hvilket betyder behandling med færre behandlingsfraktioner med højere dosis pr. fraktion, er højst sandsynligt afhængig af høj kvalitet, høj præcision strålebehandlingsplanlægning og -levering. Et fransk randomiseret forsøg i prostatakræft viste forbedrede rektale toksicitetsscore (p=<0.03) og biokemisk kontrol med billedvejledning, og MIRAGE randomiserede forsøg viste forbedringer med mindre marginer og mere præcis levering (1-3). Mange europæiske klinikker, inklusive de danske RT-klinikker, er i stand til at levere høj kvalitet RT til alle patienter i henhold til nationale konsensusretningslinjer, og i dette studie sigter vi mod yderligere at udvikle og implementere disse høj kvalitetsmuligheder for at levere hypofraktioneret RT og booste dosen til intraprostatiske læsioner i alle deltagende centre.

Baggrund Prostatakræft (PCa) er den næstmest almindelige ondartethed hos mænd på verdensplan (4) og den mest almindelige kræft i Danmark (5). Forekomsten af PCa er steget i de fleste lande og varierer mellem lande. I Danmark er incidensen nu 124/100.000 mænd pr. år (5), og medianalderen for mænd diagnosticeret med PCa er 72 år (6). I offentligheden anses PCa for at have en god prognose, men faktum er, at dødeligheden er høj med 1323 danske mænd, der årligt dør af PCa, hvilket overstiger den aldersstandardiserede brystkræftdødelighed (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). Prognosen og behandlingen af PCa afhænger af patientfaktorer samt histologisk grad, prostata-specifikt antigen (PSA) niveau og sygdomsomfang (7).

Dette forsøg fokuserer på gruppen af patienter med mellem- og højrisiko PCa, som har en risiko for tilbagefald på 25-60% (8,9) og en risiko for at få metastatisk sygdom på op til 20% efter 5-8 år (10-12).

Store, randomiserede forsøg har vist forbedrede onkologiske resultater, inklusive total overlevelse og sygdomspecifik overlevelse for RT kombineret med androgen depriveringsbehandling (ADT) sammenlignet med kun ADT (9,13,14). Derudover har store, randomiserede forsøg vist en fordel med RT og ADT sammenlignet med kun RT (15,16). I 2023 i Danmark modtog 463 højrisikopatienter og 144 mellemrisikopatienter definitiv RT med 36+ fraktioner (17). RT leveres med intensitetsmoduleret RT (IMRT) og med prostata-implanterede fiducialmarkører til billedvejledning (IGRT) (17). RT-klinikkerne følger nationale retningslinjer for at sikre behandlingens kvalitet.

Endokrin behandling Endokrin behandling i kombination med definitiv RT har været standardbehandling i mange år. Tilføjelsen af 6-36 måneders ADT har vist sig at forbedre total overlevelse (OS) signifikant hos højrisiko- og udvalgte mellemrisikopatienter. Nylige resultater afslørede, at to års abirateronacetat plus 3 års ADT yderligere forbedrede OS hos patienter med lymfeknudeinvolvering eller hos højrisikopatienter med to af tre risikofaktorer (>=cT3a, PSA ≥40, ISUP>=4) (12).

Elektiv bekkenlymfeknudestrålebehandling Elektiv bekkenlymfeknudestrålebehandling (PLNRT) tilbydes i Danmark som standardbehandling til PCa-patienter henvist til definitiv RT med enten bekkenlymfeknudemetastaser eller patienter med en risiko for lymfeknudemetastaser over 5-7%. Risiko for lymfeknudemetastaser kan estimeres ved hjælp af forskellige nomogrammer f.eks. Roach Formlen, Briganti nomogram 2012, Briganti nomogram 2019 og Briganti nomogram 2023 (18-21). Risikoestimation kan baseres på billeddannelse med PSMA PET/CT, mpMRI, PSA-niveau, ISUP-grad, T-stadie, tumorstørrelse og procentdelen af systematiske prostata kernebiopsier med kræft. Fordelen ved elektiv bekkenlymfeknudebestråling er afhængig af risikoen for lymfeknudeinvolvering, jo højere risiko for lymfeknudeinvolvering, jo mere sandsynligt er det, at patienten drager fordel. Forsøg indikerer forbedring af udfald, og bekkenlymfeknuder kan inkluderes sikkert med moderne strålebehandlingsteknikker med tolererbare risici for gastrointestinal toksicitet og ødem (22-27).

Øget dosis til intraprostatiske kræftlæsioner En strategi til at forbedre udfaldet er dosiseskalering til kræftlæsionerne i prostata. FLAME randomiserede forsøg (NCT01168479) viste forbedret biokemisk kontrol, reduceret lokal fiasko (LF) og reduceret regional + fjern metastatisk fiasko (8,28). Toksicitet er den begrænsende faktor, og boostdosis var strengt begrænset afhængig af organ i risikoeksponering (OAR) i FLAME-forsøget. En dosisresponsanalyse for biokemisk kontrol indikerede, at patienter med højere opnåede boostdoser oplevede bedre tumor kontrol (29). Samtidig antydede dataene reduceret toksicitet som følge af yderligere overvejelse af strålingsdosis til OAR'er og forbedret urinrørssparing især (30). Spørgsmålet er derfor, om tilføjelsen af en fokal boost kan etableres som standardbehandling.

Et større studie end FLAME er nødvendigt for at bekræfte effektiviteten med frihed fra fjernmetastaser (FFDM) som et forbedret primært endepunkt sammenlignet med biokemisk kontrol, som blev brugt som primært endepunkt i FLAME. Men mens endepunkter baseret på biokemisk tilbagefaldsfri overlevelse ikke er surrogat for total overlevelse i lokaliseret prostatakræft, er FFDM nu vist at være et gyldigt surrogat endepunkt for OS i forsøg med lokaliseret prostatakræft (31-33). Biokemisk kontrol bruges som et sekundært endepunkt i det nuværende studie for at bekræfte FLAME-resultaterne og studere heterogenitet af behandlingseffekter som detaljeret i statistikafsnittet.

Forkortelse af behandlingsvarighed I de senere år er der blevet taget forskellige tilgange for at reducere antallet af fraktioner af prostata RT. Disse skemaer reducerer antallet af hospitalsbesøg for patientens bekvemmelighed og omkostningseffektivitetsforbedringer. Det store randomiserede CHHiP-forsøg har vist gode resultater med et 20-fraktions skema, dog med undtagelse af de meget højrisikopatienter (34). Et studie sammenlignede 78 Gy i 39 fraktioner med 60 Gy i 20 fraktioner, og forkortelse af behandlingen var ikke underlegen med hensyn til biokemisk sygdomsfri overlevelse eller toksicitet (35). Et fase III studie i lokalt fremskreden sygdom viste mere akut, men lignende langvarig gastrointestinal toksicitet med samme tumor kontrol hos patienter behandlet med 64,6 Gy / 19 fraktioner end med 78 Gy/39 fraktioner (10,36). Tidlige resultater af et kun højrisikopatientforsøg inkluderende 329 patienter blev offentliggjort i maj 2023 og viste, at moderat hypofraktioneret RT er vel tolereret, svarende til standard fraktioneret RT efter 2 år (37). Disse resultater er i overensstemmelse med en stor metaanalyse vedrørende moderat hypofraktionering for højrisiko PCa-patienter, som også modtog bekkenlymfeknudebestråling, med konklusionen, at moderat hypofraktionering kunne overvejes som et alternativ til standard fraktioneret RT (38).

Ultrahypofraktioneringsforsøg viser lovende resultater, men er i øjeblikket ikke afgørende nok til at blive betragtet som standardbehandling (39,40). Det andet forskningsspørgsmål er derfor i sidste ende at undersøge, om en kortere behandling af patienter med mellem- og højrisiko PCa, inklusive behandling til bekkenlymfeknuder, kan introduceres.

I vores studie er dosen til elektive lymfeknuder enten 45 Gy i 20 fraktioner (2,25 Gy pr. fraktion) eller 37 Gy i 12 fraktioner (3,08 Gy pr. fraktion). Tabellen nedenfor giver et overblik over udvalgte studier, hvor fraktioneringer mellem 2-5 Gy er blevet brugt til bekkenlymfeknudestrålebehandling.

Billeddannelse I de seneste to årtier har billeddannelsesprocedurer vist sig at forbedre nøjagtigheden af stadieinddeling i prostatakræft (7). T-stadie er stadig strengt baseret på digital rektalundersøgelse, men multiparametrisk MRI er nu standard stadieinddelingsprocedure for at forudsige ekstraprostatisk udvidelse, sædblæreinvolvering, T-stadie og for at vejlede biopsier (56). For nylig har PET ved brug af radioaktive ligander, der binder til prostata-specifikt membranantigen (PSMA) kombineret med CT (PSMA-PET/CT), vist højere nøjagtighed for N- og M-stadie (57), og PSMA-PET/CT er nu ifølge internationale retningslinjer den anbefalede stadieinddelingsprocedure for N- og M-stadie (7), selvom prognosen og ideal behandling af patienter diagnosticeret som metastatiske ved disse mere følsomme tests er ukendt (7).

MRI har vist sig at forbedre nøjagtigheden af prostataafgrænsning (58) og at korrelere med histologi, og definition af intraprostatiske læsioner med MRI har vist en høj nøjagtighed (59). For nylig har kombinationen af PSMA-PET og MRI demonstreret endnu højere nøjagtighed (57).

Baseret på de randomiserede forsøg, der viser fordel ved strålebehandling med kombineret hormon- og strålebehandling sammenlignet med kun hormonbehandling (9,13,14), er 3 måneders præbestrålingskastration standard for højrisikopatienter i mange institutioner (7). Studier har adresseret svækkelse af MRI-signaler og PSMA PET-optagelse efter kastration (60,61). Der er dog ikke nok data til at vejlede os til den optimale billeddannelse for at definere intraprostatiske læsioner hos patienter, der behandles med en kombination af medicinsk kastration og strålebehandling. I øjeblikket undersøges dette emne i et fase 2 studie (dansk etisk komité 2303938), udført af forskningsgruppen for at forberede det nuværende studie.

Yderligere forbedringer i levering, såsom MRI-baseret billedvejledning, forbedret CT-baseret billedvejledning eller tilpasning af den daglige dosisplan til dagens anatomi osv. kan forbedre resultaterne yderligere (58,62). Hvis deltagende centre implementerer følger lokale adaptive strategier for tilpasning på grund af anatomiske ændringer, skal centret dokumentere procedurerne.