Tillägg av Focal Boost till primär strålbehandling för prostatacancer i 12 eller 20 fraktioner (DAPROCA10)

Tillägg av fokal boost till primär strålbehandling för prostatacancer i 12 eller 20 fraktioner: Ett stort DAPROCA randomiserat försök.

Syfte

DAPROCA:s multidisciplinära grupp planerar ett stort försök för att besvara två relevanta frågor om hur strålbehandling för hög- och intermediär risk prostatacancer kan förbättras:

1. Kommer ökad dos till intraprostatiska cancerläsioner förbättra resultaten avseende prostatacancer utan att öka toxiciteten?
2. Är det möjligt att förkorta behandlingen utan ökad toxicitet?

Framgången med både ökad dos till intraprostatiska cancerläsioner och förkortning av behandlingen, vilket innebär behandling med färre behandlingsfraktioner med högre dos per fraktion, beror troligtvis på hög kvalitet och hög precision i strålbehandlingsplanering och -leverans. Ett franskt randomiserat försök i prostatacancer visade förbättrade rektala toxicitetspoäng (p=<0.03) och biokemisk kontroll med bildvägledning, och MIRAGE randomiserade försöket visade förbättringar med mindre marginaler och mer exakt leverans (1-3). Många europeiska kliniker, inklusive danska strålbehandlingskliniker, kan tillhandahålla hög kvalitet strålbehandling till alla patienter enligt nationella konsensusriktlinjer och i denna studie strävar vi efter att ytterligare utveckla och implementera dessa möjligheter med hög kvalitet för att leverera hypofrak-tionerad strålbehandling och boosta dosen till intraprostatiska läsioner i alla deltagande centra.

Bakgrund Prostatacancer (PCa) är den näst vanligaste maligniteten hos män världen över (4), och den vanligaste cancerformen i Danmark (5). Förekomsten av PCa har ökat i de flesta länder och varierar mellan länder. I Danmark är förekomsten nu 124/100.000 män per år (5), och medianåldern för män diagnostiserade med PCa är 72 år (6). I allmänhet anses PCa ha en god prognos, men faktum är att dödligheten är hög med 1323 danska män som årligen dör av PCa, vilket överstiger den åldersstandardiserade bröstcancerdödligheten (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). Prognosen och behandlingen av PCa beror på patientfaktorer, såväl som histologigrad, prostata-specifikt antigen (PSA) -nivå och sjukdomsutbredning (7).

Detta försök fokuserar på patientgruppen med intermediär och hög risk PCa, som har en risk för återfall på 25 - 60% (8,9) och en risk att få metastaserande sjukdom på upp till 20 % efter 5 - 8 år (10-12).

Stora, randomiserade försök har visat förbättrade onkologiska resultat, inklusive totalöverlevnad och sjukdomsspecifik överlevnad för strålbehandling kombinerat med androgen depriveringsbehandling (ADT) jämfört med endast ADT (9,13,14). Dessutom har stora, randomiserade försök visat en fördel med strålbehandling och ADT jämfört med endast strålbehandling (15,16). År 2023 i Danmark fick 463 högriskpatienter och 144 intermediär riskpatienter definitiv strålbehandling med 36+ fraktioner (17). Strålbehandlingen levereras med intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT) och med prostataimplanterade fiducialmarkörer för bildvägledning (IGRT) (17). Strålbehandlingsklinikerna följer nationella riktlinjer som säkerställer behandlingens kvalitet.

Endokrin behandling Endokrin behandling i kombination med definitiv strålbehandling har varit standardvård i många år. Tillägget av 6-36 månaders ADT har visats signifikant förbättra totalöverlevnad (OS) hos högrisk och utvalda intermediär riskpatienter. Nyligen publicerade resultat avslöjade att två års abirateronacetat plus 3 års ADT ytterligare förbättrade OS hos patienter med lymfkörtelinvolvering eller hos högriskpatienter med två av tre riskfaktorer (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Elektiv strålbehandling av bäckenets lymfkörtlar Elektiv strålbehandling av bäckenets lymfkörtlar (PLNRT) erbjuds i Danmark som standardvård för PCa-patienter som remitteras för definitiv strålbehandling med antingen metastaser i bäckenets lymfkörtlar eller patienter med en risk för metastaser i lymfkörtlar över 5-7%. Risk för metastaser i lymfkörtlar kan uppskattas med hjälp av olika nomogram, t.ex. Roach-formeln, Briganti-nomogrammet 2012, Briganti-nomogrammet 2019 och Briganti-nomogrammet 2023 (18-21). Riskuppskattning kan baseras på avbildning med PSMA PET/CT, mpMRI, PSA-nivå, ISUP-grad, T-stadium, tumörstorlek och andelen systematiska prostata-kärnbiopsier med cancer. Fördelen med elektiv strålbehandling av bäckenets lymfkörtlar beror på risken för lymfkörtelinvolvering, ju högre risk för lymfkörtelinvolvering desto mer sannolikt är det att patienten drar nytta av det. Försök indikerar förbättrat utfall och bäckenets lymfkörtlar kan inkluderas säkert med moderna strålbehandlingstekniker med tolerabla risker för gastro-intestinal toxicitet och ödem (22-27).

Ökad dos till intraprostatiska cancerläsioner En strategi för att förbättra utfall är doseskalering till cancerläsionerna i prostatan. FLAME randomiserade försöket (NCT01168479) visade förbättrad biokemisk kontroll, reducerad lokal svikt (LF) och reducerad regional + fjärrmetastatisk svikt (8,28). Toxicitet är den begränsande faktorn, och boost-dosen var strikt begränsad beroende på exponering av riskorgan (OAR) i FLAME-försöket. En dos-responsanalys för biokemisk kontroll indikerade att patienter med högre uppnådda boost-doser upplevde bättre tumörkontroll (29). Samtidigt antydde data reducerad toxicitet som ett resultat av ytterligare hänsyn till stråldos till OAR och förbättrad urinsparande i synnerhet (30). Frågan är därför om tillägget av en fokal boost kan etableras som standardvård.

En studie större än FLAME behövs för att bekräfta effektiviteten med frihet från fjärrmetastaser (FFDM) som ett förbättrat primärt slutpunkt, jämfört med biokemisk kontroll som användes som primär slutpunkt i FLAME. Emellertid, medan slutpunkter baserade på biokemiskt återfallsfri överlevnad inte är surrogat för totalöverlevnad i lokaliserad prostatacancer, har FFDM nu visats vara en giltig surrogatslutpunkt för OS i försök med lokaliserad prostatacancer (31-33). Biokemisk kontroll används som en sekundär slutpunkt i den aktuella studien för att bekräfta FLAME-resultaten och studera heterogenitet i behandlingseffekter som specificeras i statistikavsnittet.

Förkortning av behandlingstid Under senare år har olika tillvägagångssätt tagits för att minska antalet fraktioner av prostata strålbehandling. Dessa scheman minskar antalet sjukhusbesök för patienternas bekvämlighet och kostnadseffektivitetsförbättringar. Det stora randomiserade CHHiP-försöket har visat goda resultat med ett 20-fraktionsschema, även om de högsta riskpatienterna exkluderades (34). En studie jämförde 78 Gy i 39 fraktioner med 60 Gy i 20 fraktioner och förkortad behandling var inte underlägsen avseende biokemiskt sjukdomsfri överlevnad eller toxicitet (35). En fas III-studie i lokalt avancerad sjukdom visade mer akut, men liknande långsiktig gastro-intestinal toxicitet med samma tumörkontroll hos patienter behandlade med 64,6 Gy / 19 fraktioner än med 78 Gy/39 fraktioner (10,36). Tidiga resultat av ett endast högriskpatientförsök inkluderande 329 patienter publicerades i maj 2023, vilket visade att måttlig hypofrak-tionerad strålbehandling är väl tolererad, liknande standardfraktionerad strålbehandling vid 2 år (37). Dessa resultat stämmer överens med en stor metaanalys om måttlig hypofrak-tionering för högrisk PCa-patienter som också fick strålbehandling av bäckenets lymfkörtlar, med slutsatsen att måttlig hypofrak-tionering kan betraktas som ett alternativ till standardfraktionerad strålbehandling (38).

Ultra-hypofrak-tioneringsförsök visar lovande resultat men är för närvarande inte tillräckligt slutgiltiga för att betraktas som standardvård (39,40). Den andra forskningsfrågan är därför att slutligen undersöka om en kortare behandling av patienter med intermediär och högrisk PCa, inklusive behandling av bäckenets lymfkörtlar, kan införas.

I vår studie är dosen till elektiva lymfkörtlar antingen 45 Gy i 20 fraktioner (2,25 Gy per fraktion) eller 37 Gy i 12 fraktioner (3,08 Gy per fraktion). Tabellen nedan ger en översikt över utvalda studier där fraktioneringar mellan 2 - 5 Gy har använts för strålbehandling av bäckenets lymfkörtlar.

Avbildning Under de senaste två decennierna har avbildningsprocedurer visat sig förbättra noggrannheten i stadieindelning vid prostatacancer (7). T-stadium är fortfarande strikt baserat på digital rektalundersökning, men multiparametrisk MRI är nu standard för stadieindelningsprocedur för att förutsäga extraprostatisk utbredning, sädesblåseinvolvering, T-stadieindelning och för att vägleda biopsier (56). Nyligen har PET med radioaktiva ligander som binder till prostata-specifikt membrant antigen (PSMA) kombinerat med CT (PSMA-PET/CT) visat högre noggrannhet för N- och M-stadieindelning (57) och PSMA-PET/CT är nu enligt internationella riktlinjer den rekommenderade stadieindelningsproceduren för N- och M-stadium (7) även om prognosen och ideal hantering av patienter diagnostiserade som metastatiska med dessa mer känsliga tester är okända (7).

MRI har visats förbättra noggrannheten i prostatakonturering (58) och korrelera med histologi och definition av intraprostatiska läsioner med MRI har visat hög noggrannhet (59). Nyligen har kombinationen av PSMA-PET och MRI demonstrerat ännu högre noggrannhet (57).

Baserat på de randomiserade försöken som visar fördel med strålbehandling med kombinerad hormon- och strålbehandling jämfört med endast hormonterapi (9,13,14), är 3 månaders pre-strålbehandlingskastration standard för högriskpatienter på många institutioner (7). Studier har behandlat försvagning av MRI-signaler och PSMA PET-upptag efter kastration (60,61). Emellertid finns det inte tillräckligt med data för att vägleda oss till optimal avbildning för att definiera intraprostatiska läsioner hos patienter som behandlas med en kombination av medicinsk kastration och strålbehandling. För närvarande undersöks detta ämne i en fas 2-studie (Danska Etiska Kommittén 2303938), genomförd av forskargruppen för att förbereda för denna studie.

Ytterligare förbättringar i leverans, såsom MRI-baserad bildvägledning, förbättrad CT-baserad bildvägledning eller anpassning av den dagliga dosplanen till dagens anatomi etc. kan ytterligare förbättra resultaten (58,62). Om deltagande centra implementerar lokala adaptiva strategier för anpassning på grund av anatomiska förändringar måste centret dokumentera procedurerna.