Fókuszbooster hozzáadása a primer sugárkezeléshez prosztatarák esetén 12 vagy 20 frakcióban (DAPROCA10)

Fokális boost hozzáadása a prosztatarák primer sugárkezeléséhez 12 vagy 20 frakcióban: Egy nagy DAPROCA randomizált vizsgálat.

Cél

A DAPROCA multidiszciplináris csoport egy nagy vizsgálatot tervez két releváns kérdés megválaszolására, hogyan javítható a sugárkezelés a magas és közepes kockázatú prosztatarák esetében:

1. Javítja-e a kimeneteket az intraprosztatikus rákos áttétek dózisának növelése a prosztatarák tekintetében anélkül, hogy növelné a toxicitást?
2. Lehetséges-e a kezelés rövidítése fokozott toxicitás nélkül?

A növelt dózis az intraprosztatikus rákos áttétekben és a kezelés rövidítésének sikeressége, ami kevesebb kezelési frakcióval történő kezelést jelent magasabb dózissal frakciónként, valószínűleg a magas minőségű, nagy pontosságú sugárkezelés (RT) tervezésétől és végrehajtásától függ. Egy francia randomizált vizsgálat a prosztatarákban javult rectumtoxicitási pontszámokat mutatott (p=<0.03) és biokémiai kontrollt a képvezérelt sugárkezeléssel, és a MIRAGE randomizált vizsgálat javulásokat mutatott kisebb margókkal és pontosabb végrehajtással (1-3). Sok európai klinika, beleértve a dán RT-klinikákat is, képes magas minőségű RT-t nyújtani minden beteg számára a nemzeti konszenzusos irányelvek szerint, és ebben a tanulmányban célunk továbbfejleszteni és implementálni ezeket a magas minőségű lehetőségeket a hipofrakcionált RT végrehajtása és az intraprosztatikus áttétek dózisának fokozása érdekében minden résztvevő központban.

Háttér A prosztatarák (PCa) a második leggyakoribb rosszindulatú daganat a férfiaknál világszerte (4), és a leggyakoribb rák Dániában (5). A PCa incidenciája a legtöbb országban növekszik és országonként változik. Dániában az incidencia jelenleg 124/100.000 férfi évente (5), és a PCa-val diagnosztizált férfiak medián életkora 72 év (6). A nyilvánosság számára a PCa jó prognózisúnak számít, de valójában a mortalitás magas, 1323 dán férfi hal meg évente PCa-ban, meghaladva az életkor szerint standardizált emlőrák mortalitást (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). A PCa prognózisa és kezelése a betegtényezőktől, valamint a hisztológiai foktól, a prosztata specifikus antigén (PSA) szintjétől és a betegség kiterjedésétől függ (7).

Ez a vizsgálat a közepes és magas kockázatú PCa-val rendelkező betegcsoportra összpontosít, akiknek a relapszuskockázata 25-60% (8,9) és a metastatikus betegség kialakulásának kockázata akár 20% 5-8 év után (10-12).

Nagy, randomizált vizsgálatok javult onkológiai kimeneteket mutattak, beleértve az össztúlélést és a betegségspecifikus túlélést a sugárkezelés és androgén deprivációs terápia (ADT) kombinációjához képest csak ADT-vel szemben (9,13,14). Ezenkívül nagy, randomizált vizsgálatok hasznot mutattak az RT és ADT kombinációjához képest csak RT-vel szemben (15,16). 2023-ban Dániában 463 magas kockázatú beteg és 144 közepes kockázatú beteg kapott definitív RT-t 36+ frakcióval (17). Az RT intenzitásmodulált sugárkezeléssel (IMRT) és prosztatába implantált fiduciális markerekkel történik képvezérelt sugárkezeléshez (IGRT) (17). Az RT-klinikák nemzeti irányelveket követnek, biztosítva a kezelés minőségét.

Endokrin kezelés Az endokrin kezelés kombinációja a definitív sugárkezeléssel sok éve standard kezelés. 6-36 hónapos ADT hozzáadása jelentősen javította az össztúlélést (OS) a magas kockázatú és kiválasztott közepes kockázatú betegeknél. Legutóbbi eredmények feltárták, hogy két év acetát abirateron plusz 3 év ADT tovább javította az OS-t a nyirokcsomó érintettségű vagy magas kockázatú betegeknél, akiknek három kockázati tényezőből kettője volt (>=cT3a, PSA ≥40, ISUP>=4) (12).

Elektív medencei nyirokcsomó sugárkezelés Az elektív medencei nyirokcsomó sugárkezelés (PLNRT) Dániában standard kezelésként kínálható a definitív sugárkezelésre utalt PCa-betegeknek, akiknek vagy medencei nyirokcsomó áttéteik vannak, vagy a nyirokcsomó áttét kockázata 5-7% felett van. A nyirokcsomó áttét kockázata különböző nomogramokkal becsülhető meg, pl. a Roach Formula, a Briganti nomogram 2012, Briganti nomogram 2019 és a Briganti nomogram 2023 (18-21). A kockázatbecslés alapjául szolgálhat a PSMA PET/CT, mpMRI, PSA szint, ISUP fok, T stádium, daganat méret és a szisztematikus prosztata magbiopsziák rákos százalékos aránya. Az elektív medencei nyirokcsomó sugárkezelés haszna a nyirokcsomó érintettség kockázatától függ, minél nagyobb a nyirokcsomó érintettség kockázata, annál valószínűbb, hogy a beteg hasznot húz belőle. Vizsgálatok kimenetjavulást jeleznek, és a medencei nyirokcsomók biztonságosan bevonhatók a modern sugárkezelési technikákkal elviselhető gastrointesztinális toxicitási és ödéma kockázatok mellett (22-27).

Növelt dózis az intraprosztatikus rákos áttétekben Egy stratégia a kimenet javítására a dóziseszkaláció a prosztatában lévő rákos áttétekben. A FLAME randomizált vizsgálat (NCT01168479) javult biokémiai kontrollt, csökkent lokális kudarcot (LF) és csökkent regionális + távoli metastatikus kudarcot mutatott (8,28). A toxicitás a korlátozó tényező, és a boost dózis szigorúan korlátozott volt a kockázati szervek expozíciójától (OAR) függően a FLAME vizsgálatban. Egy dózis-válasz analízis a biokémiai kontrollra utalt arra, hogy a magasabb elért boost dózisú betegek jobb daganatkontrollt tapasztaltak (29). Ugyanakkor az adatok csökkent toxicitást sugalltak a sugárdózis további megfontolása következtében a kockázati szerveknél és különösen a javult húgycső kímélés miatt (30). A kérdés tehát az, hogy a fokális boost hozzáadása megállapítható-e standard kezelésként.

A FLAME-nál nagyobb vizsgálatra van szükség a hatékonyság megerősítéséhez a távoli metastázisoktól való szabadság (FFDM) javult elsődleges végpontként, a biokémiai kontrollhoz képest, amelyet elsődleges végpontként használtak a FLAME-ben. Azonban míg a biokémiai relapszusmentes túlélésen alapuló végpontok nem helyettesítik az össztúlélést a lokalizált prosztatarákban, az FFDM most már érvényes helyettesítő végpontnak bizonyult az OS-hez a lokalizált prosztatarák vizsgálataiban (31-33). A biokémiai kontroll másodlagos végpontként van használva a jelen tanulmányban a FLAME eredmények megerősítésére és a kezelési hatások heterogenitásának tanulmányozására, ahogyan az a statisztikai részben részletesen szerepel.

A kezelés időtartamának rövidítése Az elmúlt években különböző megközelítéseket alkalmaztak a prosztata RT frakcióinak számának csökkentésére. Ezek az ütemtervek csökkentik a kórházi látogatások számát a beteg kényelmének és költséghatékonyságának javítása érdekében. A nagy randomizált CHHiP vizsgálat jó eredményeket mutatott egy 20 frakciós ütemtervvel, bár kizárva a nagyon magas kockázatú betegeket (34). Egy tanulmány összehasonlította a 78 Gy-t 39 frakcióban 60 Gy-vel 20 frakcióban, és a kezelés rövidítése nem volt rosszabb a biokémiai betegségmentes túlélés vagy toxicitás tekintetében (35). Egy fázis III vizsgálat lokalizáltan előrehaladott betegségben több akut, de hasonló hosszú távú gastrointesztinális toxicitást mutatott ugyanolyan daganatkontroll mellett a 64,6 Gy/19 frakcióval kezelt betegeknél, mint a 78 Gy/39 frakcióval kezelt betegeknél (10,36). Egy csak magas kockázatú betegeket tartalmazó vizsgálat korai eredményei 329 beteggel 2023 májusában jelentek meg, megmutatva, hogy a mérsékelt hipofrakcionálású RT jól tolerált, hasonlóan a standard frakcionálású RT-hez 2 év után (37). Ezek a megállapításak egybevágnak egy nagy metaanalízissel a mérsékelt hipofrakcionálásról magas kockázatú PCa-betegeknél, akik medencei nyirokcsomó sugárkezelést is kaptak, azzal a következtetéssel, hogy a mérsékelt hipofrakcionálás alternatívának tekinthető a standard frakcionált RT-hez (38).

Ultra-hipofrakcionálásos vizsgálatok ígéretes eredményeket mutatnak, de jelenleg nem elég meggyőzőek, hogy standard kezelésnek tekintsék őket (39,40). A második kutatási kérdés tehát végső soron annak vizsgálata, hogy bevezethető-e egy rövidebb kezelés a közepes és magas kockázatú PCa-betegeknél, beleértve a medencei nyirokcsomók kezelését.

Tanulmányunkban az elektív nyirokcsomók dózisa vagy 45 Gy 20 frakcióban (2,25 Gy frakciónként) vagy 37 Gy 12 frakcióban (3,08 Gy frakciónként). Az alábbi táblázat áttekintést nyújt a kiválasztott tanulmányokról, amelyekben 2-5 Gy közötti frakciókat használtak medencei nyirokcsomó sugárkezeléshez.

Képalkotás Az elmúlt két évtizedben a képalkotó eljárások javították a prosztatarák stádiumbeosztásának pontosságát (7). A T stádium továbbra is szigorúan a digitális rektális vizsgálaton alapul, azonban a multiparaméteres MRI most már standard stádiumbeosztási eljárás az extraprosztatikus terjedés, a vesicula seminalis érintettség, T-stádiumbeosztás előrejelzésére és a biopsziák vezérlésére (56). Nemrégiben a prosztata-specifikus membrán antigénhez (PSMA) kötődő radioaktív ligandokat használó PET CT-vel kombinálva (PSMA-PET/CT) magasabb pontosságot mutatott az N és M stádiumbeosztásban (57), és a PSMA-PET/CT most nemzetközi irányelvek szerint az ajánlott stádiumbeosztási eljárás az N és M stádiumra (7), annak ellenére, hogy a prognózisa és az ideális kezelése az ezekkel a érzékenyebb tesztekkel metastatikusként diagnosztizált betegeknek ismeretlen (7).

Kimutatták, hogy az MRI javítja a prosztata kontúrozásának pontosságát (58), és korrelál a hisztológiával, és az intraprosztatikus áttétek meghatározása MRI-vel magas pontosságot mutatott (59). Nemrégiben a PSMA-PET és MRI kombinációja még magasabb pontosságot mutatott (57).

A randomizált vizsgálatok alapján, amelyek a sugárkezelés és hormon- és sugárkezelés kombinációjának hasznát mutatták csak hormonterápiához képest (9,13,14), 3 hónapos pre-irradiációs kasztráció standard a magas kockázatú betegeknél sok intézményben (7). Tanulmányok foglalkoztak a kasztráció utáni MRI jelek és PSMA PET-uptake gyengülésével (60,61). Azonban nincs elég adat, amely útmutatást adna nekünk az optimális képalkotásról az intraprosztatikus áttétek meghatározásához azoknál a betegeknél, akiket gyógyszeres kasztráció és sugárkezelés kombinációjával kezelnek. Jelenleg ezt a témát egy fázis 2 vizsgálatban (Dán Etikai Bizottság 2303938) vizsgálják, amelyet a kutatócsoport végez a jelen vizsgálatra való felkészülés érdekében.

További javulások a végrehajtásban, mint például MRI-alapú képvezérelt sugárkezelés, javított CT-alapú képvezérelt sugárkezelés, vagy a napi dózisterv adaptálása a nap anatómiájához stb. tovább javíthatják a kimeneteket (58,62). Ha a résztvevő központok helyi adaptív stratégiákat implementálnak az anatómiai változások miatti adaptációra, a központnak dokumentálnia kell az eljárásokat.