전립선암 주요 방사선 치료에 초점 부스트 추가: 12회 또는 20회 분할 (DAPROCA10)

전립선암 1차 방사선 치료에 초점 부스트를 12회 또는 20회 분할로 추가: 대규모 DAPROCA 무작위 시험.

목적

DAPROCA 다학제 그룹은 고위험 및 중간 위험 전립선암에 대한 방사선 치료를 어떻게 개선할 것인지에 대한 두 가지 적절한 질문에 답하기 위해 대규모 시험을 계획하고 있습니다:

1. 전립선 내 암 병변에 대한 선량 증가가 독성을 증가시키지 않으면서 전립선암에 대한 결과를 개선할 것인가?
2. 독성 증가 없이 치료 기간을 단축하는 것이 가능한가?

전립선 내 암 병변에 대한 선량 증가와 치료 기간 단축(즉, 분할당 선량이 더 높은 적은 분할 횟수로 치료하는 것)의 성공은 고품질, 고정밀 방사선 치료(RT) 계획 및 시행에 크게 의존할 가능성이 높습니다. 프랑스의 전립선암 무작위 시험은 영상 유도로 직장 독성 점수가 개선되고(p=<0.03) 생화학적 조절이 향상되었음을 보여주었으며, MIRAGE 무작위 시험은 더 좁은 여유 및 더 정밀한 시행으로 개선을 보여주었습니다(1-3). 덴마크 RT 클리닉을 포함한 많은 유럽 클리닉은 국가 합의 지침에 따라 모든 환자에게 고품질 RT를 제공할 수 있으며, 본 연구에서는 저분할 RT를 시행하고 모든 참여 기관에서 전립선 내 병변에 대한 선량을 부스트하기 위해 이러한 고품질 기회를 더욱 발전시키고 구현하는 것을 목표로 합니다.

배경 전립선암(PCa)은 전 세계적으로 남성에서 두 번째로 흔한 악성 종양(4)이며, 덴마크에서 가장 흔한 암입니다(5). 대부분의 국가에서 PCa 발병률이 증가하고 있으며 국가 간 차이가 있습니다. 덴마크에서는 현재 발병률이 연간 남성 124/100,000명(5)이며, PCa 진단을 받은 남성의 중앙 연령은 72세입니다(6). 일반적으로 PCa는 예후가 좋은 것으로 간주되지만, 사실은 덴마크 남성 1323명이 매년 PCa로 사망하여 연령 표준화된 유방암 사망률을 초과합니다(nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). PCa의 예후와 치료는 환자 요인뿐만 아니라 조직학적 등급, 전립선 특이 항원(PSA) 수준 및 질병 범위에 따라 달라집니다(7).

본 시험은 재발 위험이 25-60%(8,9)이고 5-8년 후 전이성 질환 발생 위험이 최대 20%에 이르는(10-12) 중간 및 고위험 PCa 환자 그룹에 초점을 맞춥니다.

대규모 무작위 시험은 항안드로겐 박탈 치료(ADT)만 시행한 경우와 비교하여 RT와 ADT를 병용한 경우 전체 생존율 및 질병 특이적 생존율을 포함한 종양학적 결과가 개선되었음을 보여주었습니다(9,13,14). 또한 대규모 무작위 시험은 RT만 시행한 경우와 비교하여 RT와 ADT를 병용한 경우 이점이 있음을 보여주었습니다(15,16). 2023년 덴마크에서는 463명의 고위험 환자와 144명의 중간 위험 환자가 36회 이상의 분할로 확정적 RT를 받았습니다(17). RT는 강도 변조 방사선 치료(IMRT)와 전립선 이식 기준점 마커를 이용한 영상 유도(IGRT)로 시행됩니다(17). RT 클리닉은 치료의 질을 보장하는 국가 지침을 따릅니다.

내분비 치료 확정적 RT와 병용한 내분비 치료는 수년간 표준 치료였습니다. 6-36개월의 ADT 추가는 고위험 및 선택된 중간 위험 환자에서 전체 생존율(OS)을 유의미하게 개선하는 것으로 나타났습니다. 최근 결과에 따르면 림프절 침범이 있거나 세 가지 위험 요소 중 두 가지(>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4)를 가진 고위험 환자에서 아비라테론 아세테이트 2년과 ADT 3년을 병용한 경우 OS가 더욱 개선되었습니다(12).

선택적 골반 림프절 방사선 치료 선택적 골반 림프절 방사선 치료(PLNRT)는 덴마크에서 골반 림프절 전이 또는 림프절 전이 위험이 5-7% 이상인 PCa 환자에게 확정적 RT를 위해 표준 치료로 제공됩니다. 림프절 전이 위험은 Roach 공식, Briganti nomogram 2012, Briganti nomogram 2019, Briganti nomogram 2023(18-21)과 같은 다양한 노모그램을 사용하여 추정할 수 있습니다. 위험 추정은 PSMA PET/CT, mpMRI, PSA 수준, ISUP 등급, T 병기, 종양 크기 및 체계적 전립선 코어 생검에서 암이 발견된 비율을 포함한 영상 검사를 기반으로 할 수 있습니다. 선택적 골반 림프절 조사의 이점은 림프절 침범 위험에 따라 달라지며, 림프절 침범 위험이 높을수록 환자가 이점을 얻을 가능성이 더 높습니다. 시험 결과는 결과 개선을 나타내며, 현대 방사선 치료 기술로 위장관 독성 및 부종의 허용 가능한 위험과 함께 골반 림프절을 안전하게 포함시킬 수 있습니다(22-27).

전립선 내 암 병변에 대한 선량 증가 결과를 개선하기 위한 전략은 전립선 내 암 병변에 대한 선량 증강입니다. FLAME 무작위 시험(NCT01168479)은 생화학적 조절 개선, 국소 실패(LF) 감소 및 국소 + 원격 전이 실패 감소를 보여주었습니다(8,28). 독성은 제한 요인이며, FLAME 시험에서 부스트 선량은 위험 장기 노출(OAR)에 따라 엄격히 제한되었습니다. 생화학적 조절에 대한 선량 반응 분석은 더 높은 부스트 선량을 달성한 환자가 더 나은 종양 조절을 경험했음을 나타냈습니다(29). 동시에 데이터는 특히 OAR에 대한 방사선 선량의 추가 고려 및 요도 보존 개선으로 인해 독성이 감소했음을 시사했습니다(30). 따라서 초점 부스트 추가가 표준 치료로 확립될 수 있는지 여부가 질문입니다.

FLAME보다 더 큰 연구는 FLAME에서 1차 종단점으로 사용된 생화학적 조절과 비교하여 개선된 1차 종단점으로 원격 전이 없음(FFDM)으로 효과를 확인하기 위해 필요합니다. 그러나 국소 전립선암에서 생화학적 재발 없음 생존율 기반 종단점은 전체 생존율에 대한 대리 지표가 아니지만, FFDM은 이제 국소 전립선암 시험에서 OS에 대한 유효한 대리 종단점으로 나타났습니다(31-33). 생화학적 조절은 통계 섹션에 자세히 설명된 대로 FLAME 결과를 확인하고 치료 효과의 이질성을 연구하기 위해 현재 연구에서 2차 종단점으로 사용됩니다.

치료 기간 단축 최근 몇 년 동안 전립선 RT의 분할 횟수를 줄이기 위해 다양한 접근 방식이 시도되었습니다. 이러한 스케줄은 환자 편의 및 비용 효율성 개선을 위해 병원 방문 횟수를 줄입니다. 대규모 무작위 CHHiP 시험은 매우 고위험 환자를 제외하지만 20회 분할 스케줄로 좋은 결과를 보여주었습니다(34). 한 연구는 39회 분할로 78 Gy와 20회 분할로 60 Gy를 비교했으며, 치료 단축은 생화학적 무병 생존율 또는 독성 측면에서 열등하지 않았습니다(35). 국소 진행성 질환에 대한 한 3상 연구는 78 Gy/39회 분할로 치료받은 환자와 비교하여 64.6 Gy/19회 분할로 치료받은 환자에서 동일한 종양 조절과 함께 더 많은 급성 위장관 독성과 유사한 장기 위장관 독성을 보여주었습니다(10,36). 329명의 환자를 포함한 고위험 환자만을 대상으로 한 시험의 초기 결과가 2023년 5월에 발표되었으며, 중등도 저분할 RT는 2년 시점에서 표준 분할 RT와 유사하게 잘 견딜 수 있음을 보여주었습니다(37). 이러한 발견은 골반 림프절 조사를 받은 고위험 PCa 환자에 대한 중등도 저분할에 관한 대규모 메타분석과 일치하며, 중등도 저분할이 표준 분할 RT의 대안으로 고려될 수 있다는 결론을 내렸습니다(38).

초저분할 시험은 유망한 결과를 보여주지만 현재 표준 치료로 간주하기에는 충분히 결론적이지 않습니다(39,40). 따라서 두 번째 연구 질문은 궁극적으로 중간 및 고위험 PCa 환자에 대한 더 짧은 치료(골반 림프절에 대한 치료 포함)를 도입할 수 있는지 조사하는 것입니다.

본 연구에서 선택적 림프절에 대한 선량은 20회 분할로 45 Gy(분할당 2.25 Gy) 또는 12회 분할로 37 Gy(분할당 3.08 Gy)입니다. 아래 표는 골반 림프절 방사선 치료에 2-5 Gy 사이의 분할이 사용된 선택된 연구에 대한 개요를 제공합니다.

영상 검사 최근 20년 동안 영상 검사 절차가 전립선암 병기 결정의 정확성을 개선하는 것으로 나타났습니다(7). T 병기는 여전히 디지털 직장 검사를 엄격히 기반으로 하지만, 다중 매개변수 MRI는 이제 전립선 외 확장, 정낭 침범, T 병기 예측 및 생검 유도를 위한 표준 병기 결정 절차입니다(56). 최근 전립선 특이 막 항원(PSMA)에 결합하는 방사성 리간드를 사용한 PET와 CT 결합(PSMA-PET/CT)이 N 및 M 병기 결정에 더 높은 정확도를 보여주었으며(57), PSMA-PET/CT는 이제 국제 지침에 따라 권장되는 N 및 M 병기 결정 절차입니다(7). 비록 이러한 더 민감한 검사로 전이성으로 진단된 환자의 예후 및 이상적 치료 방법이 알려지지 않았지만 말입니다(7).

MRI는 전립선 윤곽 결정 정확성을 개선하고(58) 조직학과 상관관계를 가지며, MRI로 전립선 내 병변 정의가 높은 정확도를 보여주었습니다(59). 최근 PSMA-PET와 MRI의 결합이 더 높은 정확도를 보여주었습니다(57).

호르몬 치료만 시행한 경우와 비교하여 호르몬 및 방사선 치료 병용 방사선 치료의 이점을 보여주는 무작위 시험(9,13,14)을 기반으로, 많은 기관에서 고위험 환자에 대해 3개월 방사선 조사 전 거세가 표준입니다(7). 연구들은 거세 후 MRI 신호 약화 및 PSMA PET 섭취를 다루었습니다(60,61). 그러나 의학적 거세와 방사선 치료를 병용 치료받는 환자에서 전립선 내 병변을 정의하기 위한 최적의 영상 검사를 안내할 충분한 데이터가 없습니다. 현재 이 주제는 연구 그룹이 본 연구를 준비하기 위해 수행하는 2상 연구(덴마크 윤리 위원회 2303938)에서 조사 중입니다.

MRI 기반 영상 유도, 개선된 CT 기반 영상 유도 또는 일일 선량 계획을 당일 해부학에 맞게 조정하는 것과 같은 시행의 추가 개선이 결과를 더욱 개선할 수 있습니다(58,62). 참여 기관이 해부학적 변화로 인한 적응을 위해 지역 적응 전략을 구현하는 경우, 해당 기관은 절차를 문서화해야 합니다.