Добавление фокального буста к первичной лучевой терапии рака предстательной железы в 12 или 20 фракциях (DAPROCA10)

Добавление фокального буста к первичной лучевой терапии рака предстательной железы в 12 или 20 фракциях: крупное рандомизированное исследование DAPROCA.

Цель

Мультидисциплинарная группа DAPROCA планирует крупное исследование, чтобы ответить на два актуальных вопроса о том, как улучшить лучевую терапию для рака предстательной железы высокого и промежуточного риска:

1. Улучшит ли увеличение дозы на внутрипростатические раковые очаги исходы в отношении рака предстательной железы без увеличения токсичности?
2. Возможно ли сократить лечение без увеличения токсичности?

Успех как увеличения дозы на внутрипростатические раковые очаги, так и сокращения лечения, что означает лечение с меньшим количеством фракций с более высокой дозой на фракцию, скорее всего, зависит от высококачественного, высокоточного планирования и проведения лучевой терапии (ЛТ). Французское рандомизированное исследование по раку предстательной железы продемонстрировало улучшение показателей ректальной токсичности (p=<0.03) и биохимического контроля при использовании визуального наведения, а рандомизированное исследование MIRAGE показало улучшения при использовании меньших полей и более точного подведения дозы (1-3). Многие европейские клиники, включая датские клиники ЛТ, способны обеспечить высококачественную ЛТ всем пациентам в соответствии с национальными согласованными рекомендациями, и в этом исследовании мы стремимся дополнительно развить и внедрить эти возможности высокого качества для проведения гипофракционированной ЛТ и повышения дозы на внутрипростатические очаги во всех участвующих центрах.

Обоснование Рак предстательной железы (РПЖ) является вторым по распространенности злокачественным новообразованием у мужчин во всем мире (4) и наиболее распространенным раком в Дании (5). Заболеваемость РПЖ растет в большинстве стран и варьируется между странами. В Дании заболеваемость сейчас составляет 124/100 000 мужчин в год (5), а медианный возраст мужчин с диагнозом РПЖ составляет 72 года (6). В обществе считается, что РПЖ имеет хороший прогноз, но факт в том, что смертность высока: ежегодно от РПЖ умирает 1323 датских мужчин, что превышает стандартизированную по возрасту смертность от рака молочной железы (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). Прогноз и лечение РПЖ зависят от факторов пациента, а также от гистологической степени, уровня простат-специфического антигена (ПСА) и распространенности заболевания (7).

Это исследование фокусируется на группе пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска, у которых риск рецидива составляет 25–60% (8,9) и риск развития метастатического заболевания до 20% через 5–8 лет (10-12).

Крупные рандомизированные исследования показали улучшение онкологических исходов, включая общую выживаемость и выживаемость, специфичную для заболевания, при ЛТ в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ) по сравнению только с АДТ (9,13,14). Кроме того, крупные рандомизированные исследования показали преимущество ЛТ и АДТ по сравнению только с ЛТ (15,16). В 2023 году в Дании 463 пациента высокого риска и 144 пациента промежуточного риска получили радикальную ЛТ с 36+ фракциями (17). ЛТ проводится с использованием интенсифицированной модулированной лучевой терапии (IMRT) и с имплантированными в простату метками для визуального наведения (IGRT) (17). Клиники ЛТ следуют национальным рекомендациям, обеспечивающим качество лечения.

Эндокринная терапия Эндокринная терапия в комбинации с радикальной ЛТ является стандартом лечения в течение многих лет. Было показано, что добавление 6-36 месяцев АДТ значительно улучшает общую выживаемость (ОВ) у пациентов высокого риска и отобранных пациентов промежуточного риска. Недавние результаты показали, что два года ацетата абиратерона плюс 3 года АДТ дополнительно улучшили ОВ у пациентов с вовлечением лимфатических узлов или у пациентов высокого риска с двумя из трех факторов риска (>=cT3a, ПСА ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Планируемое облучение тазовых лимфатических узлов Планируемое облучение тазовых лимфатических узлов (PLNRT) предлагается в Дании в качестве стандарта лечения пациентам с РПЖ, направленным на радикальную ЛТ, либо с метастазами в тазовых лимфатических узлах, либо пациентам с риском метастазов в лимфатические узлы выше 5-7%. Риск метастазов в лимфатические узлы можно оценить с использованием различных номограмм, например, формулы Роуча, номограммы Бриганти 2012, номограммы Бриганти 2019 и номограммы Бриганти 2023 (18-21). Оценка риска может основываться на визуализации с помощью ПСМА ПЭТ/КТ, мультипараметрической МРТ, уровне ПСА, степени ISUP, стадии T, размере опухоли и проценте систематических биопсий простаты с раком. Польза планируемого облучения тазовых лимфатических узлов зависит от риска вовлечения лимфатических узлов: чем выше риск вовлечения лимфатических узлов, тем выше вероятность пользы для пациента. Исследования указывают на улучшение исходов, и тазовые лимфатические узлы могут быть безопасно включены с использованием современных технологий лучевой терапии с приемлемыми рисками желудочно-кишечной токсичности и отека (22-27).

Увеличение дозы на внутрипростатические раковые очаги Стратегией улучшения исходов является эскалация дозы на раковые очаги в простате. Рандомизированное исследование FLAME (NCT01168479) продемонстрировало улучшение биохимического контроля, снижение локальной неудачи (LF) и снижение региональной + отдаленной метастатической неудачи (8,28). Токсичность является ограничивающим фактором, и бустерная доза в исследовании FLAME строго ограничивалась в зависимости от облучения органов риска (OAR). Анализ зависимости "доза-эффект" для биохимического контроля показал, что пациенты с более высокими достигнутыми бустерными дозами имели лучший контроль опухоли (29). В то же время данные предполагали снижение токсичности в результате дальнейшего учета дозы облучения на OAR и, в частности, улучшенного щажения уретры (30). Вопрос, следовательно, заключается в том, можно ли установить добавление фокального буста в качестве стандарта лечения.

Для подтверждения эффективности с использованием свободы от отдаленных метастазов (FFDM) в качестве улучшенной первичной конечной точки по сравнению с биохимическим контролем, который использовался в качестве первичной конечной точки в FLAME, требуется исследование, большее, чем FLAME. Однако, хотя конечные точки, основанные на выживаемости без биохимического рецидива, не являются суррогатом общей выживаемости при локализованном раке простаты, FFDM теперь показана как действительная суррогатная конечная точка для ОВ в исследованиях локализованного рака простаты (31-33). Биохимический контроль используется в качестве вторичной конечной точки в текущем исследовании для подтверждения результатов FLAME и изучения гетерогенности эффектов лечения, как подробно описано в разделе статистики.

Сокращение продолжительности лечения В последние годы предпринимались различные подходы для уменьшения количества фракций ЛТ простаты. Эти схемы сокращают количество посещений больницы для удобства пациентов и повышения экономической эффективности. Крупное рандомизированное исследование CHHiP показало хорошие результаты при использовании 20-фракционной схемы, хотя и исключая пациентов с очень высоким риском (34). Одно исследование сравнивало 78 Гр в 39 фракциях с 60 Гр в 20 фракциях, и сокращение лечения не было уступающим в отношении выживаемости без биохимического заболевания или токсичности (35). Одно исследование III фазы при локально-распространенном заболевании показало более острую, но аналогичную долгосрочную желудочно-кишечную токсичность с тем же контролем опухоли у пациентов, получавших 64,6 Гр / 19 фракций, по сравнению с 78 Гр/39 фракций (10,36). Ранние результаты исследования только для пациентов высокого риска, включавшего 329 пациентов, были опубликованы в мае 2023 года, показав, что умеренно гипофракционированная ЛТ хорошо переносится, аналогично стандартно фракционированной ЛТ через 2 года (37). Эти данные согласуются с крупным мета-анализом, касающимся умеренной гипофракционации для пациентов с РПЖ высокого риска, которые также получали облучение тазовых лимфатических узлов, с выводом, что умеренная гипофракционация может рассматриваться как альтернатива стандартно фракционированной ЛТ (38).

Исследования по ультрагипофракционации показывают обнадеживающие результаты, но в настоящее время недостаточно убедительны, чтобы считаться стандартом лечения (39,40). Второй исследовательский вопрос, следовательно, заключается в том, чтобы в конечном итоге изучить, можно ли внедрить более короткое лечение пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска, включая лечение тазовых лимфатических узлов.

В нашем исследовании доза на планируемые лимфатические узлы составляет либо 45 Гр в 20 фракциях (2,25 Гр на фракцию), либо 37 Гр в 12 фракциях (3,08 Гр на фракцию). В таблице ниже представлен обзор выбранных исследований, в которых для лучевой терапии тазовых лимфатических узлов использовались фракционирования от 2 до 5 Гр.

Визуализация За последние два десятилетия процедуры визуализации показали улучшение точности стадирования рака предстательной железы (7). Стадия T по-прежнему строго основана на пальцевом ректальном исследовании, однако мультипараметрическая МРТ теперь является стандартной процедурой стадирования для прогнозирования экстрапростатического распространения, вовлечения семенных пузырьков, определения T-стадии и наведения биопсий (56). Недавно ПЭТ с использованием радиоактивных лигандов, связывающихся с простат-специфическим мембранным антигеном (ПСМА), в комбинации с КТ (ПСМА-ПЭТ/КТ) показала более высокую точность для стадирования N и M (57), и ПСМА-ПЭТ/КТ теперь, согласно международным рекомендациям, является рекомендуемой процедурой стадирования N и M (7), хотя прогноз и идеальное ведение пациентов, диагностированных как метастатическими с помощью этих более чувствительных тестов, неизвестны (7).

Было показано, что МРТ улучшает точность контурирования простаты (58) и коррелирует с гистологией, а определение внутрипростатических очагов с помощью МРТ показало высокую точность (59). Недавно комбинация ПСМА-ПЭТ и МРТ продемонстрировала еще более высокую точность (57).

На основании рандомизированных исследований, показывающих пользу лучевой терапии в комбинации с гормональной терапией и лучевой терапией по сравнению только с гормональной терапией (9,13,14), 3 месяца предлучевой кастрации являются стандартом для пациентов высокого риска во многих учреждениях (7). Исследования изучали ослабление сигналов МРТ и захвата ПСМА ПЭТ после кастрации (60,61). Однако недостаточно данных, чтобы направить нас к оптимальной визуализации для определения внутрипростатических очагов у пациентов, которые лечатся комбинацией медикаментозной кастрации и лучевой терапии. В настоящее время эта тема исследуется в исследовании фазы 2 (Датский этический комитет 2303938), проводимом исследовательской группой для подготовки к настоящему исследованию.

Дополнительные улучшения в проведении, такие как визуальное наведение на основе МРТ, улучшенное визуальное наведение на основе КТ или адаптация ежедневного плана дозы к анатомии дня и т.д., могут дополнительно улучшить исходы (58,62). Если участвующие центры внедряют локальные адаптивные стратегии для адаптации из-за анатомических изменений, центр должен задокументировать процедуры.