Aggiunta del Focal Boost alla Radioterapia Primaria per il Cancro alla Prostata in 12 o 20 Frazioni (DAPROCA10)

Aggiunta di boost focale alla radioterapia primaria per il cancro alla prostata in 12 o 20 frazioni: Un ampio studio randomizzato DAPROCA.

Scopo

Il gruppo multidisciplinare DAPROCA sta pianificando un ampio studio per rispondere a due pertinenti domande su come migliorare la radioterapia per il cancro alla prostata a rischio intermedio e alto:

1. Aumentare la dose alle lesioni cancerose intra-prostatiche migliorerà gli esiti rispetto al cancro alla prostata senza aumentare la tossicità?
2. È possibile abbreviare il trattamento senza aumentare la tossicità?

Il successo sia dell'aumento di dose alle lesioni cancerose intra-prostatiche che dell'accorciamento del trattamento, che significa trattamento con meno frazioni di trattamento con dose più alta per frazione, dipende molto probabilmente da una pianificazione ed erogazione della radioterapia (RT) di alta qualità e alta precisione. Uno studio randomizzato francese sul cancro alla prostata ha dimostrato punteggi di tossicità rettale migliorati (p=<0.03) e controllo biochimico con guida per immagini, e lo studio randomizzato MIRAGE ha dimostrato miglioramenti con margini più piccoli e erogazione più precisa (1-3). Molte cliniche europee, comprese le cliniche RT danesi, sono in grado di fornire RT di alta qualità a tutti i pazienti secondo le linee guida nazionali di consenso e in questo studio, miriamo a sviluppare ulteriormente e implementare queste opportunità di alta qualità per erogare RT ipofrazionata e per aumentare la dose alle lesioni intraprostatiche in tutti i centri partecipanti.

Background Il cancro alla prostata (PCa) è la seconda neoplasia maligna più comune negli uomini in tutto il mondo (4), e il cancro più comune in Danimarca (5). L'incidenza del PCa è aumentata nella maggior parte dei paesi e varia tra i paesi. In Danimarca, l'incidenza è ora di 124/100.000 uomini all'anno (5), e l'età media per gli uomini diagnosticati con PCa è di 72 anni (6). Nel pubblico, il PCa è considerato avere una buona prognosi, ma il fatto è che la mortalità è alta con 1323 uomini danesi che muoiono annualmente di PCa, superando la mortalità per cancro al seno standardizzata per età (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). La prognosi e il trattamento del PCa dipendono da fattori del paziente, nonché dal grado istologico, dal livello dell'antigene prostatico specifico (PSA) e dall'estensione della malattia (7).

Questo studio si concentra sul gruppo di pazienti con PCa a rischio intermedio e alto, che hanno un rischio di recidiva del 25 - 60% (8,9) e un rischio di sviluppare malattia metastatica fino al 20% dopo 5 - 8 anni (10-12).

Grandi studi randomizzati hanno mostrato migliori esiti oncologici, inclusa la sopravvivenza globale e la sopravvivenza specifica per malattia, per RT combinata con terapia di deprivazione androgenica (ADT) rispetto alla sola ADT (9,13,14). Inoltre, grandi studi randomizzati hanno mostrato un beneficio con RT e ADT rispetto alla sola RT (15,16). Nel 2023 in Danimarca, 463 pazienti ad alto rischio e 144 pazienti a rischio intermedio hanno ricevuto RT definitiva con 36+ frazioni (17). La RT viene erogata con RT modulata in intensità (IMRT) e con marcatori fiduciali impiantati nella prostata per guida per immagini (IGRT) (17). Le cliniche RT seguono linee guida nazionali che garantiscono la qualità del trattamento.

Trattamento endocrino Il trattamento endocrino in combinazione con RT definitiva è stato lo standard di cura per molti anni. L'aggiunta di 6-36 mesi di ADT ha dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti ad alto rischio e in pazienti selezionati a rischio intermedio. Risultati recenti hanno rivelato che due anni di acetato di abiraterone più 3 anni di ADT hanno ulteriormente migliorato l'OS in pazienti con coinvolgimento linfonodale o in pazienti ad alto rischio con due di tre fattori di rischio (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Radioterapia elettiva sui linfonodi pelvici La radioterapia elettiva sui linfonodi pelvici (PLNRT) è offerta in Danimarca come standard di cura ai pazienti con PCa riferiti a RT definitiva con metastasi linfonodali pelviche o pazienti con un rischio di metastasi linfonodali superiore al 5-7%. Il rischio di metastasi linfonodali può essere stimato utilizzando diversi nomogrammi, ad esempio la Formula Roach, il nomogramma Briganti 2012, il nomogramma Briganti 2019 e il nomogramma Briganti 2023 (18-21). La stima del rischio può basarsi su imaging con PSMA PET/CT, mpMRI, livello di PSA, grado ISUP, stadio T, dimensione del tumore e percentuale di biopsie prostatiche sistematiche con cancro. Il beneficio dell'irradiazione elettiva dei linfonodi pelvici dipende dal rischio di coinvolgimento linfonodale, più alto è il rischio di coinvolgimento linfonodale, più è probabile che il paziente ne tragga beneficio. Gli studi indicano un miglioramento dell'esito e i linfonodi pelvici possono essere inclusi in sicurezza con tecniche di radioterapia contemporanee con rischi tollerabili di tossicità gastro-intestinale ed edema (22-27).

Aumento di dose alle lesioni cancerose intra-prostatiche Una strategia per migliorare l'esito è l'escalation di dose alle lesioni cancerose nella prostata. Lo studio randomizzato FLAME (NCT01168479) ha dimostrato un miglior controllo biochimico, ridotto fallimento locale (LF) e ridotto fallimento metastatico regionale + distante (8,28). La tossicità è il fattore limitante, e la dose di boost è stata rigorosamente limitata in base all'esposizione degli organi a rischio (OAR) nello studio FLAME. Un'analisi dose-risposta per il controllo biochimico ha indicato che i pazienti con dosi di boost raggiunte più elevate hanno sperimentato un migliore controllo tumorale (29). Allo stesso tempo, i dati suggerivano una tossicità ridotta come risultato di un'ulteriore considerazione della dose di radiazione agli OAR e un miglior risparmio uretrale in particolare (30). La domanda è quindi se l'aggiunta di un boost focale possa essere stabilita come standard di cura.

È necessario uno studio più ampio di FLAME per confermare l'efficacia con libertà da metastasi a distanza (FFDM) come endpoint primario migliorato, rispetto al controllo biochimico che è stato utilizzato come endpoint primario in FLAME. Tuttavia, mentre gli endpoint basati sulla sopravvivenza libera da recidiva biochimica non sono surrogati della sopravvivenza globale nel cancro alla prostata localizzato, FFDM è ora dimostrato essere un endpoint surrogato valido per OS negli studi sul cancro alla prostata localizzato (31-33). Il controllo biochimico è utilizzato come endpoint secondario nello studio attuale per confermare i risultati di FLAME e studiare l'eterogeneità degli effetti del trattamento come dettagliato nella sezione statistica.

Accorciamento della durata del trattamento Negli ultimi anni, sono stati adottati diversi approcci per diminuire il numero di frazioni di RT prostatica. Questi regimi riducono il numero di visite ospedaliere per comodità del paziente e miglioramenti di efficienza dei costi. Il grande studio randomizzato CHHiP ha mostrato buoni risultati con un regime di 20 frazioni, sebbene escludendo i pazienti a rischio molto alto (34). Uno studio ha confrontato 78 Gy in 39 frazioni con 60 Gy in 20 frazioni e l'accorciamento del trattamento non è stato inferiore riguardo alla sopravvivenza libera da malattia biochimica o tossicità (35). Uno studio di fase III in malattia localmente avanzata ha mostrato più tossicità gastro-intestinale acuta, ma simile a lungo termine, con lo stesso controllo tumorale in pazienti trattati con 64,6 Gy / 19 frazioni rispetto a 78 Gy/39 frazioni (10,36). Risultati precoci di uno studio solo su pazienti ad alto rischio che includeva 329 pazienti sono stati pubblicati a maggio 2023, mostrando che la RT moderatamente ipofrazionata è ben tollerata, simile alla RT a frazionamento standard a 2 anni (37). Questi risultati sono in accordo con una grande meta-analisi riguardante l'ipofrazionamento moderato per pazienti con PCa ad alto rischio che hanno anche ricevuto irradiazione dei linfonodi pelvici, con la conclusione che l'ipofrazionamento moderato potrebbe essere considerato un'alternativa alla RT frazionata standard (38).

Studi sull'ultra-ipofrazionamento mostrano risultati promettenti ma attualmente non sono abbastanza conclusivi per essere considerati standard di cura (39,40). La seconda domanda di ricerca è quindi di indagare in definitiva se un trattamento più breve di pazienti con PCa a rischio intermedio e alto, incluso trattamento ai linfonodi pelvici, possa essere introdotto.

Nel nostro studio, la dose ai linfonodi elettivi è di 45 Gy in 20 frazioni (2,25 Gy per frazione) o 37 Gy in 12 frazioni (3,08 Gy per frazione). La tabella seguente fornisce una panoramica di studi selezionati in cui frazionamenti tra 2 - 5 Gy sono stati utilizzati per radioterapia sui linfonodi pelvici.

Imaging Durante i recenti due decenni, le procedure di imaging hanno dimostrato di migliorare l'accuratezza della stadiazione nel cancro alla prostata (7). Lo stadio T è ancora rigorosamente basato sull'esplorazione rettale digitale, tuttavia la MRI multiparametrica è ora una procedura di stadiazione standard per predire l'estensione extraprostatica, il coinvolgimento delle vescicole seminali, la stadiazione T e per guidare le biopsie (56). Recentemente, la PET utilizzando ligandi radioattivi che si legano all'antigene di membrana prostatico-specifico (PSMA) combinata con CT (PSMA-PET/CT) ha mostrato maggiore accuratezza per la stadiazione N e M (57) e PSMA-PET/CT è ora secondo le linee guida internazionali la procedura di stadiazione raccomandata per lo stadio N e M (7) anche se la prognosi e la gestione ideale dei pazienti diagnosticati come metastatici da questi test più sensibili è sconosciuta (7).

La MRI ha dimostrato di migliorare l'accuratezza della delineazione prostatica (58) e di correlarsi con l'istologia e la definizione di lesioni intra-prostatiche con MRI ha mostrato un'alta accuratezza (59). Recentemente, la combinazione di PSMA-PET e MRI ha dimostrato un'accuratezza ancora più alta (57).

Sulla base degli studi randomizzati che mostrano beneficio della radioterapia con terapia ormonale e radioterapia combinata rispetto alla sola terapia ormonale (9,13,14), 3 mesi di castrazione pre-irradiazione sono standard per i pazienti ad alto rischio in molte istituzioni (7). Studi hanno affrontato l'indebolimento dei segnali MRI e l'uptake PSMA PET dopo castrazione (60,61). Tuttavia, non ci sono dati sufficienti per guidarci verso l'imaging ottimale per definire le lesioni intra-prostatiche in pazienti che sono trattati con una combinazione di castrazione medica e radioterapia. Attualmente questo argomento è in fase di indagine in uno studio di fase 2 (Comitato Etico Danese 2303938), condotto dal gruppo di ricerca per preparare il presente studio.

Ulteriori miglioramenti nell'erogazione, come guida per immagini basata su MRI, guida per immagini basata su CT migliorata, o adattamento del piano di dose giornaliero all'anatomia del giorno ecc. possono migliorare ulteriormente gli esiti (58,62). Se i centri partecipanti implementano seguono strategie adattative locali per l'adattamento a causa di cambiamenti anatomici, il centro deve documentare le procedure.