Addition von Focal Boost zur primären Strahlentherapie bei Prostatakrebs in 12 oder 20 Fraktionen (DAPROCA10)

Hinzufügung eines fokalen Boost zur primären Strahlentherapie bei Prostatakrebs in 12 oder 20 Fraktionen: Eine große randomisierte DAPROCA-Studie.

Zweck

Die multidisziplinäre DAPROCA-Gruppe plant eine große Studie, um zwei relevante Fragen zur Verbesserung der Strahlentherapie für Hoch- und Intermediärrisiko-Prostatakrebs zu beantworten:

1. Wird eine Erhöhung der Dosis auf intraprostatische Krebsläsionen die Ergebnisse hinsichtlich Prostatakrebs verbessern, ohne die Toxizität zu erhöhen?
2. Ist es möglich, die Behandlung ohne erhöhte Toxizität zu verkürzen?

Der Erfolg sowohl der erhöhten Dosis auf intraprostatische Krebsläsionen als auch der Verkürzung der Behandlung, was eine Behandlung mit weniger Behandlungsfraktionen mit höherer Dosis pro Fraktion bedeutet, hängt höchstwahrscheinlich von hochwertiger, hochpräziser Strahlentherapie (RT)-Planung und -Durchführung ab. Eine französische randomisierte Studie bei Prostatakrebs zeigte verbesserte rektale Toxizitätswerte (p=<0,03) und biochemische Kontrolle mit Bildführung, und die MIRAGE-Studie zeigte Verbesserungen mit kleineren Sicherheitssäumen und präziserer Durchführung (1-3). Viele europäische Kliniken, einschließlich der dänischen RT-Kliniken, können allen Patienten hochwertige RT gemäß nationalen Konsensusrichtlinien anbieten, und in dieser Studie zielen wir darauf ab, diese hochwertigen Möglichkeiten weiterzuentwickeln und zu implementieren, um hypofraktionierte RT zu liefern und die Dosis auf intraprostatische Läsionen in allen teilnehmenden Zentren zu boosten.

Hintergrund Prostatakrebs (PCa) ist die zweithäufigste bösartige Erkrankung bei Männern weltweit (4) und die häufigste Krebsart in Dänemark (5). Die Inzidenz von PCa ist in den meisten Ländern gestiegen und variiert zwischen den Ländern. In Dänemark beträgt die Inzidenz nun 124/100.000 Männer pro Jahr (5), und das mediane Alter bei Männern mit PCa-Diagnose beträgt 72 Jahre (6). In der Öffentlichkeit wird PCa als gut prognostiziert angesehen, aber die Tatsache ist, dass die Mortalität hoch ist, mit 1323 dänischen Männern, die jährlich an PCa sterben, was die altersstandardisierte Brustkrebsmortalität übersteigt (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). Die Prognose und Behandlung von PCa hängt von Patientenmerkmalen sowie vom histologischen Grad, dem Prostata-spezifischen Antigen (PSA)-Spiegel und dem Krankheitsausmaß ab (7).

Diese Studie konzentriert sich auf die Gruppe von Patienten mit intermediärem und hohem Risiko PCa, die ein Rückfallrisiko von 25 - 60% (8,9) und ein Risiko für metastasierende Erkrankung von bis zu 20 % nach 5 - 8 Jahren haben (10-12).

Große randomisierte Studien haben verbesserte onkologische Ergebnisse gezeigt, einschließlich Gesamtüberleben und krankheitsspezifischem Überleben für RT in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) im Vergleich zu nur ADT (9,13,14). Darüber hinaus haben große randomisierte Studien einen Vorteil von RT und ADT im Vergleich zu nur RT gezeigt (15,16). Im Jahr 2023 erhielten in Dänemark 463 Hochrisikopatienten und 144 Patienten mit intermediärem Risiko definitive RT mit 36+ Fraktionen (17). Die RT wird mit intensitätsmodulierter RT (IMRT) und mit in die Prostata implantierten Referenzmarkern für Bildführung (IGRT) durchgeführt (17). Die RT-Kliniken folgen nationalen Richtlinien, um die Qualität der Behandlung sicherzustellen.

Endokrine Behandlung Endokrine Behandlung in Kombination mit definitiver RT ist seit vielen Jahren Standard. Die Hinzufügung von 6-36 Monaten ADT hat sich gezeigt, um das Gesamtüberleben (OS) bei Hochrisiko- und ausgewählten Intermediärrisikopatienten signifikant zu verbessern. Jüngste Ergebnisse zeigten, dass zwei Jahre Abirateronacetat plus 3 Jahre ADT das OS bei Patienten mit Lymphknotenbeteiligung oder bei Hochrisikopatienten mit zwei von drei Risikofaktoren (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) weiter verbesserten (12).

Elektive Beckenlymphknotenbestrahlung Elektive Beckenlymphknotenbestrahlung (PLNRT) wird in Dänemark als Standard für PCa-Patienten angeboten, die zur definitiven RT überwiesen werden, entweder mit Beckenlymphknotenmetastasen oder Patienten mit einem Risiko für Lymphknotenmetastasen über 5-7%. Das Risiko für Lymphknotenmetastasen kann mit verschiedenen Nomogrammen geschätzt werden, z.B. der Roach-Formel, dem Briganti-Nomogramm 2012, Briganti-Nomogramm 2019 und dem Briganti-Nomogramm 2023 (18-21). Die Risikoschätzung kann auf Bildgebung mit PSMA-PET/CT, mpMRI, PSA-Spiegel, ISUP-Grad, T-Stadium, Tumorgröße und dem Prozentsatz systematischer Prostatastanzbiopsien mit Krebs basieren. Der Nutzen der elektiven Beckenlymphknotenbestrahlung hängt vom Risiko der Lymphknotenbeteiligung ab; je höher das Risiko der Lymphknotenbeteiligung, desto wahrscheinlicher profitiert der Patient. Studien deuten auf eine Verbesserung des Outcomes hin, und Beckenlymphknoten können sicher mit zeitgenössischen Strahlentherapietechniken bei tolerablen Risiken für gastrointestinale Toxizität und Ödeme eingeschlossen werden (22-27).

Erhöhte Dosis auf intraprostatische Krebsläsionen Eine Strategie zur Verbesserung des Outcomes ist die Dosiseskalation auf die Krebsläsionen in der Prostata. Die FLAME-Studie (NCT01168479) zeigte verbesserte biochemische Kontrolle, reduziertes lokales Versagen (LF) und reduziertes regionales + fernmetastatisches Versagen (8,28). Toxizität ist der limitierende Faktor, und die Boost-Dosis war in der FLAME-Studie streng begrenzt, abhängig von der Exposition der Risikoorgane (OAR). Eine Dosis-Wirkungs-Analyse für biochemische Kontrolle deutete an, dass Patienten mit höheren erreichten Boost-Dosen eine bessere Tumorkontrolle erfuhren (29). Gleichzeitig deuteten die Daten auf reduzierte Toxizität als Ergebnis weiterer Berücksichtigung der Strahlendosis auf OARs und insbesondere verbesserter Urethralschonung hin (30). Die Frage ist daher, ob die Hinzufügung eines fokalen Boost als Standard etabliert werden kann.

Eine größere Studie als FLAME ist erforderlich, um die Wirksamkeit mit Freiheit von Fernmetastasen (FFDM) als verbesserten primären Endpunkt zu bestätigen, verglichen mit biochemischer Kontrolle, die als primärer Endpunkt in FLAME verwendet wurde. Während Endpunkte basierend auf biochemischem rezidivfreiem Überleben jedoch kein Surrogat für Gesamtüberleben bei lokalisiertem Prostatakrebs sind, hat sich FFDM nun als gültiger Surrogatendpunkt für OS in Studien zu lokalisiertem Prostatakrebs erwiesen (31-33). Biochemische Kontrolle wird als sekundärer Endpunkt in der aktuellen Studie verwendet, um die FLAME-Ergebnisse zu bestätigen und die Heterogenität der Behandlungseffekte zu untersuchen, wie im Statistikabschnitt detailliert.

Verkürzung der Behandlungsdauer In den letzten Jahren wurden verschiedene Ansätze unternommen, um die Anzahl der Fraktionen der Prostatabestrahlung zu verringern. Diese Schemata reduzieren die Anzahl der Krankenhausbesuche für Patientenkomfort und Kosteneffizienzverbesserungen. Die große randomisierte CHHiP-Studie hat gute Ergebnisse mit einem 20-Fraktionen-Schema gezeigt, obwohl sehr hochrisikopatienten ausgeschlossen wurden (34). Eine Studie verglich 78 Gy in 39 Fraktionen mit 60 Gy in 20 Fraktionen, und die Verkürzung der Behandlung war hinsichtlich biochemischem krankheitsfreiem Überleben oder Toxizität nicht unterlegen (35). Eine Phase-III-Studie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung zeigte mehr akute, aber ähnliche langfristige gastrointestinale Toxizität mit gleicher Tumorkontrolle bei Patienten, die mit 64,6 Gy / 19 Fraktionen behandelt wurden, als mit 78 Gy/39 Fraktionen (10,36). Frühe Ergebnisse einer nur Hochrisikopatienten-Studie mit 329 Patienten wurden im Mai 2023 veröffentlicht und zeigten, dass moderate Hypofraktionierung RT gut vertragen wird, ähnlich wie Standardfraktionierung RT nach 2 Jahren (37). Diese Befunde stimmen mit einer großen Metaanalyse über moderate Hypofraktionierung für Hochrisiko-PCa-Patienten überein, die auch Beckenlymphknotenbestrahlung erhielten, mit dem Schluss, dass moderate Hypofraktionierung als Alternative zu standardfraktionierter RT in Betracht gezogen werden könnte (38).

Ultra-Hypofraktionierungsstudien zeigen vielversprechende Ergebnisse, sind aber derzeit nicht schlüssig genug, um als Standard angesehen zu werden (39,40). Die zweite Forschungsfrage ist daher, letztendlich zu untersuchen, ob eine kürzere Behandlung von Patienten mit intermediärem und hohem Risiko PCa, einschließlich Behandlung der Beckenlymphknoten, eingeführt werden kann.

In unserer Studie beträgt die Dosis auf elektive Lymphknoten entweder 45 Gy in 20 Fraktionen (2,25 Gy pro Fraktion) oder 37 Gy in 12 Fraktionen (3,08 Gy pro Fraktion). Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über ausgewählte Studien, in denen Fraktionierungen zwischen 2 - 5 Gy für Beckenlymphknotenbestrahlung verwendet wurden.

Bildgebung In den letzten zwei Jahrzehnten haben sich bildgebende Verfahren als verbesserte Genauigkeit des Stagings bei Prostatakrebs erwiesen (7). Das T-Stadium basiert weiterhin streng auf digitaler rektaler Untersuchung, jedoch ist multiparametrische MRT nun Standard-Staging-Verfahren, um extraprostatische Ausdehnung, Samenbläschenbeteiligung, T-Staging vorherzusagen und Biopsien zu leiten (56). Kürzlich hat PET mit radioaktiven Liganden, die an das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA) binden, kombiniert mit CT (PSMA-PET/CT) höhere Genauigkeit für N- und M-Staging gezeigt (57), und PSMA-PET/CT ist nun gemäß internationalen Richtlinien das empfohlene Staging-Verfahren für N- und M-Stadium (7), obwohl die Prognose und ideale Behandlung von Patienten, die durch diese sensitiveren Tests als metastasierend diagnostiziert werden, unbekannt ist (7).

Es hat sich gezeigt, dass MRT die Genauigkeit der Prostataabgrenzung verbessert (58) und mit Histologie korreliert, und die Definition intraprostatischer Läsionen mit MRT hat eine hohe Genauigkeit gezeigt (59). Kürzlich hat die Kombination von PSMA-PET und MRT eine noch höhere Genauigkeit demonstriert (57).

Basierend auf den randomisierten Studien, die einen Nutzen von Strahlentherapie mit kombinierter Hormon- und Strahlentherapie im Vergleich zu nur Hormontherapie zeigten (9,13,14), ist 3-monatige Kastration vor Bestrahlung Standard für Hochrisikopatienten in vielen Institutionen (7). Studien haben abgeschwächte MRT-Signale und PSMA-PET-Aufnahme nach Kastration behandelt (60,61). Es gibt jedoch nicht genug Daten, um uns zur optimalen Bildgebung zur Definition intraprostatischer Läsionen bei Patienten zu führen, die mit einer Kombination aus medikamentöser Kastration und Strahlentherapie behandelt werden. Derzeit wird dieses Thema in einer Phase-2-Studie untersucht (Dänisches Ethikkomitee 2303938), die von der Forschungsgruppe durchgeführt wird, um sich auf die vorliegende Studie vorzubereiten.

Zusätzliche Verbesserungen in der Durchführung, wie MRT-basierte Bildführung, verbesserte CT-basierte Bildführung oder Anpassung des täglichen Dosisplans an die Anatomie des Tages usw., können die Ergebnisse weiter verbessern (58,62). Wenn teilnehmende Zentren lokale adaptive Strategien zur Anpassung aufgrund anatomischer Veränderungen implementieren, muss das Zentrum die Verfahren dokumentieren.