Přidání fokálního boostu k primární radioterapii pro karcinom prostaty ve 12 nebo 20 frakcích (DAPROCA10)

Přidání fokálního boostu k primární radioterapii karcinomu prostaty ve 12 nebo 20 frakcích: Rozsáhlá randomizovaná studie DAPROCA.

Účel

Multidisciplinární skupina DAPROCA plánuje rozsáhlou studii, která odpoví na dvě relevantní otázky, jak zlepšit radioterapii pro vysoce rizikový a středně rizikový karcinom prostaty:

1. Zlepší zvýšení dávky na intraprostatické nádorové léze výsledky týkající se karcinomu prostaty bez zvýšení toxicity?
2. Je možné zkrátit léčbu bez zvýšené toxicity?

Úspěch jak zvýšení dávky na intraprostatické nádorové léze, tak zkrácení léčby, což znamená léčbu s menším počtem frakcí s vyšší dávkou na frakci, s největší pravděpodobností závisí na vysoce kvalitním, vysoce přesném plánování a podání radioterapie (RT). Francouzská randomizovaná studie u karcinomu prostaty prokázala zlepšené skóre toxicity konečníku (p=<0,03) a biochemickou kontrolu s obrazovým vedením, a randomizovaná studie MIRAGE prokázala zlepšení s menšími okraji a přesnějším podáním (1-3). Mnoho evropských klinik, včetně dánských RT-klinik, je schopno poskytovat vysoce kvalitní RT všem pacientům podle národních konsenzuálních směrnic a v této studii se snažíme dále rozvíjet a implementovat tyto vysoce kvalitní možnosti, abychom mohli podávat hypofrakcionovanou RT a boostovat dávku na intraprostatické léze ve všech zúčastněných centrech.

Pozadí Karcinom prostaty (PCa) je celosvětově druhým nejčastějším maligním onemocněním u mužů (4) a nejčastějším nádorem v Dánsku (5). Výskyt PCa se ve většině zemí zvyšuje a mezi zeměmi se liší. V Dánsku je nyní incidence 124/100.000 mužů ročně (5) a medián věku mužů diagnostikovaných s PCa je 72 let (6). Veřejnost považuje PCa za onemocnění s dobrou prognózou, ale skutečnost je taková, že mortalita je vysoká, ročně v Dánsku zemře na PCa 1323 mužů, což překračuje věkově standardizovanou mortalitu karcinomu prsu (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). Prognóza a léčba PCa závisí na faktorech pacienta, stejně jako na histologickém stupni, hladině prostatického specifického antigenu (PSA) a rozsahu onemocnění (7).

Tato studie se zaměřuje na skupinu pacientů se středně rizikovým a vysoce rizikovým PCa, kteří mají riziko relapsu 25–60 % (8,9) a riziko vzniku metastatického onemocnění až 20 % po 5–8 letech (10-12).

Rozsáhlé randomizované studie prokázaly zlepšené onkologické výsledky, včetně celkového přežití a přežití specifického pro onemocnění, u RT kombinované s androgenní deprivační terapií (ADT) ve srovnání pouze s ADT (9,13,14). Kromě toho rozsáhlé randomizované studie prokázaly prospěch RT a ADT ve srovnání pouze s RT (15,16). V roce 2023 v Dánsku dostalo definitivní RT s 36+ frakcemi 463 vysoce rizikových pacientů a 144 středně rizikových pacientů (17). RT se podává s intenzitně modulovanou RT (IMRT) a s implantovanými fiduciálními markery prostaty pro obrazové vedení (IGRT) (17). RT kliniky dodržují národní směrnice, které zajišťují kvalitu léčby.

Endokrinní léčba Endokrinní léčba v kombinaci s definitivní RT je standardní péčí již mnoho let. Bylo prokázáno, že přidání 6–36 měsíců ADT významně zlepšuje celkové přežití (OS) u vysoce rizikových a vybraných středně rizikových pacientů. Nedávné výsledky odhalily, že dva roky acetátu abirateronu plus 3 roky ADT dále zlepšily OS u pacientů s postižením lymfatických uzlin nebo u vysoce rizikových pacientů se dvěma ze tří rizikových faktorů (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Elektivní radioterapie pánevních lymfatických uzlin Elektivní radioterapie pánevních lymfatických uzlin (PLNRT) je v Dánsku nabízena jako standardní péče pacientům s PCa odeslaným na definitivní RT s metastázami v pánevních lymfatických uzlinách nebo pacientům s rizikem metastáz v lymfatických uzlinách nad 5–7 %. Riziko metastáz v lymfatických uzlinách lze odhadnout pomocí různých nomogramů, např. Roachova vzorce, Brigantiho nomogramu 2012, Brigantiho nomogramu 2019 a Brigantiho nomogramu 2023 (18-21). Odhad rizika může být založen na zobrazování pomocí PSMA PET/CT, mpMRI, hladině PSA, stupni ISUP, T stadiu, velikosti nádoru a procentu systematických biopsií prostaty s karcinomem. Přínos elektivní radioterapie pánevních lymfatických uzlin závisí na riziku postižení lymfatických uzlin, čím vyšší je riziko postižení lymfatických uzlin, tím je pravděpodobnější, že pacient bude mít prospěch. Studie naznačují zlepšení výsledků a pánevní uzliny mohou být bezpečně zahrnuty s moderními radioterapeutickými technikami s tolerovatelnými riziky gastrointestinální toxicity a edému (22-27).

Zvýšená dávka na intraprostatické nádorové léze Strategií ke zlepšení výsledků je eskalace dávky na nádorové léze v prostatě. Randomizovaná studie FLAME (NCT01168479) prokázala zlepšenou biochemickou kontrolu, snížené lokální selhání (LF) a snížené regionální + vzdálené metastatické selhání (8,28). Toxicita je limitujícím faktorem a boost dávka byla ve studii FLAME přísně omezena v závislosti na expozici orgánů v riziku (OAR). Analýza dávkové odezvy pro biochemickou kontrolu naznačila, že pacienti s vyššími dosaženými boost dávkami zažili lepší kontrolu nádoru (29). Současně data naznačovala sníženou toxicitu v důsledku dalšího zvážení radiační dávky na OAR a zejména zlepšeného šetření uretry (30). Otázkou tedy je, zda lze přidání fokálního boostu stanovit jako standardní péči.

K potvrzení účinnosti s bezpříznakovým obdobím vzdálených metastáz (FFDM) jako vylepšeným primárním koncovým bodem ve srovnání s biochemickou kontrolou, která byla použita jako primární koncový bod ve FLAME, je zapotřebí studie větší než FLAME. Nicméně, zatímco koncové body založené na přežití bez biochemického relapsu nejsou náhradou za celkové přežití u lokalizovaného karcinomu prostaty, FFDM je nyní prokázáno jako platný náhradní koncový bod pro OS ve studiích lokalizovaného karcinomu prostaty (31-33). Biochemická kontrola je v této studii použita jako sekundární koncový bod k potvrzení výsledků FLAME a ke studiu heterogenity léčebných účinků, jak je podrobně popsáno v části statistiky.

Zkracování délky léčby V posledních letech byly podniknuty různé přístupy ke snížení počtu frakcí prostatické RT. Tyto režimy snižují počet návštěv nemocnice pro pohodlí pacientů a zlepšení nákladové efektivity. Velká randomizovaná studie CHHiP prokázala dobré výsledky s 20-frakčním režimem, i když s vyloučením velmi vysoce rizikových pacientů (34). Jedna studie porovnávala 78 Gy ve 39 frakcích s 60 Gy ve 20 frakcích a zkrácení léčby nebylo horší z hlediska biochemického přežití bez onemocnění nebo toxicity (35). Jedna studie fáze III u lokálně pokročilého onemocnění prokázala více akutní, ale podobnou dlouhodobou gastrointestinální toxicitu se stejnou kontrolou nádoru u pacientů léčených 64,6 Gy / 19 frakcemi než s 78 Gy/39 frakcemi (10,36). Počáteční výsledky studie pouze pro vysoce rizikové pacienty zahrnující 329 pacientů byly publikovány v květnu 2023 a ukázaly, že mírně hypofrakcionovaná RT je dobře tolerována, podobně jako standardně frakcionovaná RT po 2 letech (37). Tato zjištění jsou v souladu s velkou metaanalýzou týkající se mírné hypofrakcionace pro vysoce rizikové pacienty s PCa, kteří také dostávali ozáření pánevních lymfatických uzlin, se závěrem, že mírná hypofrakcionace by mohla být považována za alternativu ke standardně frakcionované RT (38).

Studie ultra-hypofrakcionace ukazují slibné výsledky, ale v současné době nejsou dostatečně průkazné, aby byly považovány za standardní péči (39,40). Druhá výzkumná otázka tedy je, zda lze nakonec zkoumat, zda lze zavést kratší léčbu pacientů se středně rizikovým a vysoce rizikovým PCa, včetně léčby pánevních lymfatických uzlin.

V naší studii je dávka na elektivní lymfatické uzliny buď 45 Gy ve 20 frakcích (2,25 Gy na frakci) nebo 37 Gy ve 12 frakcích (3,08 Gy na frakci). Následující tabulka poskytuje přehled vybraných studií, ve kterých byly použity frakce mezi 2–5 Gy pro radioterapii pánevních lymfatických uzlin.

Zobrazování Během posledních dvou desetiletí se ukázalo, že zobrazovací postupy zlepšují přesnost stagingu u karcinomu prostaty (7). T stadium je stále striktně založeno na digitálním rektálním vyšetření, nicméně multiparametrické MRI je nyní standardním stagingovým postupem za účelem predikce extraprostatické extenze, postižení semenných váčků, T stadia a vedení biopsií (56). Nedávno PET využívající radioaktivní ligandy vázající se na prostatický specifický membránový antigen (PSMA) kombinovaný s CT (PSMA-PET/CT) prokázal vyšší přesnost pro N a M staging (57) a PSMA-PET/CT je nyní podle mezinárodních směrnic doporučeným stagingovým postupem pro N a M stadium (7), i když prognóza a ideální management pacientů diagnostikovaných jako metastatičtí těmito citlivějšími testy není znám (7).

Bylo prokázáno, že MRI zlepšuje přesnost delineace prostaty (58) a korelace s histologií a definice intraprostatických lézí pomocí MRI prokázala vysokou přesnost (59). Nedávno kombinace PSMA-PET a MRI prokázala ještě vyšší přesnost (57).

Na základě randomizovaných studií prokazujících prospěch radioterapie kombinované s hormonální a radioterapií ve srovnání pouze s hormonální terapií (9,13,14) je 3měsíční kastrace před ozářením standardem pro vysoce rizikové pacienty v mnoha institucích (7). Studie se zabývaly zeslabením signálů MRI a příjmem PSMA PET po kastraci (60,61). Nicméně není dostatek údajů, které by nás vedly k optimálnímu zobrazování pro definici intraprostatických lézí u pacientů, kteří jsou léčeni kombinací lékařské kastrace a radioterapie. V současné době je toto téma zkoumáno ve studii fáze 2 (Dánský etický výbor 2303938), kterou provádí výzkumná skupina k přípravě na tuto studii.

Další zlepšení v podání, jako je obrazové vedení založené na MRI, vylepšené obrazové vedení založené na CT nebo adaptace denního dávkového plánu na anatomii daného dne atd., mohou dále zlepšit výsledky (58,62). Pokud zúčastněná centra implementují místní adaptivní strategie pro adaptaci kvůli anatomickým změnám, musí centrum dokumentovat postupy.