Dodanie Focal Boost do radioterapii pierwotnej raka prostaty w 12 lub 20 frakcjach (DAPROCA10)

Dodanie ogniskowego wzmocnienia do radioterapii pierwotnej raka prostaty w 12 lub 20 frakcjach: Duże randomizowane badanie DAPROCA.

Cel

Interdyscyplinarna grupa DAPROCA planuje duże badanie, aby odpowiedzieć na dwa istotne pytania dotyczące poprawy radioterapii dla raka prostaty o wysokim i pośrednim ryzyku:

1. Czy zwiększenie dawki na wewnątrzprostatyczne ogniska nowotworowe poprawi wyniki w zakresie raka prostaty bez zwiększenia toksyczności?
2. Czy możliwe jest skrócenie leczenia bez zwiększonej toksyczności?

Sukces zarówno zwiększenia dawki na wewnątrzprostatyczne ogniska nowotworowe, jak i skrócenia leczenia, co oznacza leczenie z mniejszą liczbą frakcji leczenia z wyższą dawką na frakcję, najprawdopodobniej zależy od wysokiej jakości, wysokiej precyzji planowania i dostarczania radioterapii (RT). Francuskie randomizowane badanie w raku prostaty wykazało poprawę wyników toksyczności odbytnicy (p=<0.03) i kontrolę biochemiczną z prowadzeniem obrazowym, a randomizowane badanie MIRAGE wykazało poprawę z mniejszymi marginesami i dokładniejszym dostarczaniem (1-3). Wiele europejskich klinik, w tym duńskie kliniki RT, jest w stanie zapewnić wysokiej jakości RT wszystkim pacjentom zgodnie z krajowymi wytycznymi konsensusu i w tym badaniu mamy na celu dalszy rozwój i wdrożenie tych możliwości wysokiej jakości, aby dostarczać hipofrakcjonowaną RT i wzmacniać dawkę na wewnątrzprostatyczne ogniska we wszystkich uczestniczących ośrodkach.

Tło Rak prostaty (PCa) jest drugim najczęstszym nowotworem złośliwym u mężczyzn na całym świecie (4) i najczęstszym nowotworem w Danii (5). Częstość występowania PCa wzrosła w większości krajów i różni się między krajami. W Danii częstość występowania wynosi obecnie 124/100.000 mężczyzn rocznie (5), a mediana wieku dla mężczyzn zdiagnozowanych z PCa wynosi 72 lata (6). W opinii publicznej uważa się, że PCa ma dobre rokowanie, ale faktem jest, że śmiertelność jest wysoka, z 1323 duńskimi mężczyznami umierającymi corocznie z powodu PCa, przekraczającą standaryzowaną wiekowo śmiertelność z powodu raka piersi (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). Rokowanie i leczenie PCa zależą od czynników pacjenta, a także od stopnia histologicznego, poziomu swoistego antygenu sterczowego (PSA) i zakresu choroby (7).

To badanie koncentruje się na grupie pacjentów z pośrednim i wysokim ryzykiem PCa, którzy mają ryzyko nawrotu 25 - 60% (8,9) i ryzyko rozwoju choroby przerzutowej do 20% po 5 - 8 latach (10-12).

Duże, randomizowane badania wykazały poprawę wyników onkologicznych, w tym przeżycia całkowitego i przeżycia specyficznego dla choroby, dla RT w połączeniu z terapią deprywacji androgenów (ADT) w porównaniu z samą ADT (9,13,14). Dodatkowo, duże, randomizowane badania wykazały korzyść z RT i ADT w porównaniu z samym RT (15,16). W 2023 roku w Danii 463 pacjentów wysokiego ryzyka i 144 pacjentów pośredniego ryzyka otrzymało radykalną RT z 36+ frakcjami (17). RT jest dostarczana z modulacją intensywności RT (IMRT) i z wszczepionymi markerami fiducjalnymi prostaty do prowadzenia obrazowego (IGRT) (17). Kliniki RT przestrzegają krajowych wytycznych zapewniających jakość leczenia.

Leczenie endokrynologiczne Leczenie endokrynologiczne w połączeniu z radykalną RT jest standardem opieki od wielu lat. Dodanie 6-36 miesięcy ADT wykazano, że znacząco poprawia przeżycie całkowite (OS) u pacjentów wysokiego ryzyka i wybranych pacjentów pośredniego ryzyka. Ostatnie wyniki ujawniły, że dwa lata octanu abirateronu plus 3 lata ADT dalej poprawiły OS u pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych lub u pacjentów wysokiego ryzyka z dwoma z trzech czynników ryzyka (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Elektryczna radioterapia węzłów chłonnych miednicy Elektryczna radioterapia węzłów chłonnych miednicy (PLNRT) jest oferowana w Danii jako standard opieki pacjentom z PCa skierowanym na radykalną RT z przerzutami do węzłów chłonnych miednicy lub pacjentom z ryzykiem przerzutów do węzłów chłonnych powyżej 5-7%. Ryzyko przerzutów do węzłów chłonnych można oszacować za pomocą różnych nomogramów, np. formuły Roacha, nomogramu Brigantiego 2012, nomogramu Brigantiego 2019 i nomogramu Brigantiego 2023 (18-21). Oszacowanie ryzyka może być oparte na obrazowaniu z PSMA PET/CT, mpMRI, poziomie PSA, stopniu ISUP, stadium T, wielkości guza i odsetku systematycznych biopsji rdzeniowych prostaty z rakiem. Korzyść z elektrycznej radioterapii węzłów chłonnych miednicy zależy od ryzyka zajęcia węzłów chłonnych, im wyższe ryzyko zajęcia węzłów chłonnych, tym bardziej prawdopodobne, że pacjent skorzysta. Badania wskazują na poprawę wyników i węzły miednicy mogą być bezpiecznie włączone przy użyciu współczesnych technik radioterapii z akceptowalnym ryzykiem toksyczności żołądkowo-jelitowej i obrzęku (22-27).

Zwiększona dawka na wewnątrzprostatyczne ogniska nowotworowe Strategią poprawy wyników jest eskalacja dawki na ogniska nowotworowe w prostacie. Randomizowane badanie FLAME (NCT01168479) wykazało poprawę kontroli biochemicznej, zmniejszenie niepowodzenia miejscowego (LF) i zmniejszenie niepowodzenia przerzutowego regionalnego + odległego (8,28). Toksyczność jest czynnikiem ograniczającym, a dawka wzmocnienia była ściśle ograniczona w zależności od ekspozycji narządów krytycznych (OAR) w badaniu FLAME. Analiza zależności dawka-odpowiedź dla kontroli biochemicznej wskazała, że pacjenci z wyższymi osiągniętymi dawkami wzmocnienia doświadczyli lepszej kontroli guza (29). Jednocześnie dane sugerowały zmniejszenie toksyczności w wyniku dalszej uwagi na dawkę promieniowania na OAR i poprawę oszczędzania cewki moczowej w szczególności (30). Pytanie brzmi zatem, czy dodanie ogniskowego wzmocnienia może zostać ustanowione jako standard opieki.

Potrzebne jest badanie większe niż FLAME, aby potwierdzić skuteczność z wolnym od przerzutów odległych (FFDM) jako ulepszonym punktem końcowym pierwotnym, w porównaniu z kontrolą biochemiczną, która była używana jako punkt końcowy pierwotny w FLAME. Jednakże, podczas gdy punkty końcowe oparte na przeżyciu wolnym od nawrotu biochemicznego nie są surogatem przeżycia całkowitego w miejscowym raku prostaty, FFDM jest obecnie wykazane jako ważny punkt końcowy surogatowy dla OS w badaniach miejscowego raka prostaty (31-33). Kontrola biochemiczna jest używana jako punkt końcowy wtórny w obecnym badaniu, aby potwierdzić wyniki FLAME i zbadać heterogenność efektów leczenia, jak szczegółowo opisano w sekcji statystyk.

Skrócenie czasu trwania leczenia W ostatnich latach podjęto różne podejścia, aby zmniejszyć liczbę frakcji RT prostaty. Te schematy zmniejszają liczbę wizyt szpitalnych dla wygody pacjenta i poprawy efektywności kosztowej. Duże randomizowane badanie CHHiP wykazało dobre wyniki z 20-frakcyjnym schematem, chociaż wykluczając pacjentów bardzo wysokiego ryzyka (34). Jedno badanie porównało 78 Gy w 39 frakcjach z 60 Gy w 20 frakcjach i skrócenie leczenia nie było gorsze pod względem przeżycia wolnego od choroby biochemicznej lub toksyczności (35). Jedno badanie fazy III w chorobie miejscowo zaawansowanej wykazało więcej ostrej, ale podobną długoterminową toksyczność żołądkowo-jelitową z taką samą kontrolą guza u pacjentów leczonych 64,6 Gy / 19 frakcji niż z 78 Gy/39 frakcji (10,36). Wczesne wyniki badania obejmującego tylko pacjentów wysokiego ryzyka z 329 pacjentami zostały opublikowane w maju 2023, pokazując, że umiarkowanie hipofrakcjonowana RT jest dobrze tolerowana, podobnie jak standardowo frakcjonowana RT po 2 latach (37). Te ustalenia są zgodne z dużą metaanalizą dotyczącą umiarkowanej hipofrakcjonacji dla pacjentów wysokiego ryzyka PCa, którzy również otrzymali naświetlanie węzłów chłonnych miednicy, z wnioskiem, że umiarkowana hipofrakcjonacja może być uważana za alternatywę dla standardowo frakcjonowanej RT (38).

Badania ultra-hypofrakcjonacji pokazują obiecujące wyniki, ale obecnie nie są wystarczająco przekonujące, aby być uważane za standard opieki (39,40). Drugie pytanie badawcze dotyczy więc ostatecznego zbadania, czy można wprowadzić krótsze leczenie pacjentów z pośrednim i wysokim ryzykiem PCa, w tym leczenie węzłów chłonnych miednicy.

W naszym badaniu dawka na elektryczne węzły chłonne wynosi 45 Gy w 20 frakcjach (2,25 Gy na frakcję) lub 37 Gy w 12 frakcjach (3,08 Gy na frakcję). Poniższa tabela przedstawia przegląd wybranych badań, w których użyto frakcjonowania między 2 - 5 Gy do radioterapii węzłów chłonnych miednicy.

Obrazowanie W ciągu ostatnich dwóch dekad procedury obrazowania wykazały poprawę dokładności stopniowania w raku prostaty (7). Stadium T jest nadal ściśle oparte na cyfrowym badaniu doodbytniczym, jednak wieloparametryczne MRI jest obecnie standardową procedurą stopniowania, aby przewidzieć pozaprostowe rozprzestrzenianie, zajęcie pęcherzyków nasiennych, stadium T i kierować biopsjami (56). Ostatnio PET przy użyciu radioaktywnych ligandów wiążących się z błonowym antygenem swoistym dla prostaty (PSMA) w połączeniu z CT (PSMA-PET/CT) wykazało wyższą dokładność dla stopniowania N i M (57) i PSMA-PET/CT jest obecnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi zalecaną procedurą stopniowania N i M (7), chociaż rokowanie i idealne postępowanie u pacjentów zdiagnozowanych jako przerzutowe przez te bardziej czułe testy jest nieznane (7).

Wykazano, że MRI poprawia dokładność delineacji prostaty (58) i koreluje z histologią, a definicja wewnątrzprostatycznych ognisk z MRI wykazała wysoką dokładność (59). Ostatnio połączenie PSMA-PET i MRI wykazało jeszcze wyższą dokładność (57).

Na podstawie randomizowanych badań wykazujących korzyść radioterapii z połączoną terapią hormonalną i radioterapią w porównaniu z samą terapią hormonalną (9,13,14), 3-miesięczna kastracja przed napromienianiem jest standardem dla pacjentów wysokiego ryzyka w wielu instytucjach (7). Badania zajmowały się osłabianiem sygnałów MRI i wychwytu PSMA PET po kastracji (60,61). Jednak nie ma wystarczających danych, aby poprowadzić nas do optymalnego obrazowania w celu zdefiniowania wewnątrzprostatycznych ognisk u pacjentów, którzy są leczeni kombinacją kastracji medycznej i radioterapii. Obecnie ten temat jest badany w badaniu fazy 2 (Duński Komitet Etyczny 2303938), przeprowadzanym przez grupę badawczą w celu przygotowania do obecnego badania.

Dodatkowe ulepszenia w dostarczaniu, takie jak prowadzenie obrazowe oparte na MRI, ulepszone prowadzenie obrazowe oparte na CT lub adaptacja dziennego planu dawki do anatomii dnia itp., mogą dalej poprawić wyniki (58,62). Jeśli uczestniczące ośrodki wdrożą lokalne strategie adaptacyjne do adaptacji z powodu zmian anatomicznych, ośrodek musi udokumentować procedury.