Addition de Focal Boost à la radiothérapie primaire pour le cancer de la prostate en 12 ou 20 fractions (DAPROCA10)

Ajout d'un boost focal à la radiothérapie primaire pour le cancer de la prostate en 12 ou 20 fractions : Un grand essai randomisé DAPROCA.

Objectif

Le groupe multidisciplinaire DAPROCA planifie un grand essai pour répondre à deux questions pertinentes sur l'amélioration de la radiothérapie pour le cancer de la prostate à risque intermédiaire et élevé :

1. L'augmentation de la dose aux lésions cancéreuses intra-prostatiques améliorera-t-elle les résultats concernant le cancer de la prostate sans augmenter la toxicité ?
2. Est-il possible de raccourcir le traitement sans augmenter la toxicité ?

Le succès à la fois de l'augmentation de la dose aux lésions cancéreuses intra-prostatiques et du raccourcissement du traitement, ce qui signifie un traitement avec moins de fractions de traitement avec une dose plus élevée par fraction, dépend très probablement d'une planification et d'une délivrance de radiothérapie (RT) de haute qualité et de haute précision. Un essai randomisé français sur le cancer de la prostate a démontré des scores de toxicité rectale améliorés (p=<0.03) et un contrôle biochimique avec guidage par imagerie, et l'essai randomisé MIRAGE a démontré des améliorations avec des marges plus petites et une délivrance plus précise (1-3). De nombreuses cliniques européennes, y compris les cliniques de RT danoises, sont capables de fournir une RT de haute qualité à tous les patients conformément aux directives de consensus nationales et dans cette étude, nous visons à développer et à mettre en œuvre davantage ces opportunités de haute qualité afin de délivrer une RT hypofractionnée et de booster la dose aux lésions intraprostatiques dans tous les centres participants.

Contexte Le cancer de la prostate (PCa) est la deuxième malignité la plus fréquente chez les hommes dans le monde (4), et le cancer le plus fréquent au Danemark (5). L'incidence du PCa a augmenté dans la plupart des pays et varie entre les pays. Au Danemark, l'incidence est maintenant de 124/100.000 hommes par an (5), et l'âge médian des hommes diagnostiqués avec un PCa est de 72 ans (6). Dans le public, le PCa est considéré comme ayant un bon pronostic, mais le fait est que la mortalité est élevée avec 1323 hommes danois mourant chaque année du PCa, dépassant la mortalité par cancer du sein standardisée selon l'âge (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/fr). Le pronostic et le traitement du PCa dépendent des facteurs du patient, ainsi que du grade histologique, du niveau d'antigène prostatique spécifique (PSA) et de l'étendue de la maladie (7).

Cet essai se concentre sur le groupe de patients avec un PCa à risque intermédiaire et élevé, qui ont un risque de rechute de 25 - 60% (8,9) et un risque de développer une maladie métastatique allant jusqu'à 20 % après 5 - 8 ans (10-12).

De grands essais randomisés ont montré des résultats oncologiques améliorés, y compris la survie globale et la survie spécifique à la maladie pour la RT combinée à la thérapie de privation androgénique (ADT) par rapport à l'ADT seule (9,13,14). De plus, de grands essais randomisés ont montré un bénéfice avec la RT et l'ADT par rapport à la RT seule (15,16). En 2023 au Danemark, 463 patients à haut risque et 144 patients à risque intermédiaire ont reçu une RT définitive avec 36+ fractions (17). La RT est délivrée avec une RT modulée en intensité (IMRT) et avec des marqueurs fiduciaires implantés dans la prostate pour le guidage par imagerie (IGRT) (17). Les cliniques de RT suivent des directives nationales garantissant la qualité du traitement.

Traitement endocrinien Le traitement endocrinien en combinaison avec une RT définitive est la norme de soins depuis de nombreuses années. L'ajout de 6-36 mois d'ADT a montré une amélioration significative de la survie globale (OS) chez les patients à haut risque et certains patients à risque intermédiaire. Des résultats récents ont révélé que deux ans d'acétate d'abiratérone plus 3 ans d'ADT ont encore amélioré l'OS chez les patients avec atteinte des ganglions lymphatiques ou chez les patients à haut risque avec deux des trois facteurs de risque (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Radiothérapie pelvienne ganglionnaire élective La radiothérapie pelvienne ganglionnaire élective (PLNRT) est offerte au Danemark comme norme de soins aux patients PCa orientés vers une RT définitive avec soit des métastases ganglionnaires pelviennes, soit des patients avec un risque de métastases ganglionnaires supérieur à 5-7%. Le risque de métastases ganglionnaires peut être estimé en utilisant différents nomogrammes, par exemple la Formule de Roach, le nomogramme de Briganti 2012, le nomogramme de Briganti 2019 et le nomogramme de Briganti 2023 (18-21). L'estimation du risque peut être basée sur l'imagerie avec PSMA PET/CT, mpIRM, le niveau de PSA, le grade ISUP, le stade T, la taille de la tumeur et le pourcentage de biopsies systématiques de la prostate avec cancer. Le bénéfice de l'irradiation pelvienne ganglionnaire élective dépend du risque d'atteinte ganglionnaire, plus le risque d'atteinte ganglionnaire est élevé, plus le patient est susceptible d'en bénéficier. Les essais indiquent une amélioration des résultats et les ganglions pelviens peuvent être inclus en toute sécurité avec les techniques de radiothérapie contemporaines avec des risques tolérables de toxicité gastro-intestinale et d'œdème (22-27).

Augmentation de la dose aux lésions cancéreuses intra-prostatiques Une stratégie pour améliorer les résultats est l'escalade de dose aux lésions cancéreuses dans la prostate. L'essai randomisé FLAME (NCT01168479) a démontré un contrôle biochimique amélioré, une réduction des échecs locaux (LF) et une réduction des échecs métastatiques régionaux + distants (8,28). La toxicité est le facteur limitant, et la dose de boost était strictement limitée en fonction de l'exposition des organes à risque (OAR) dans l'essai FLAME. Une analyse dose-réponse pour le contrôle biochimique a indiqué que les patients avec des doses de boost plus élevées atteintes ont connu un meilleur contrôle tumoral (29). En même temps, les données suggèrent une toxicité réduite grâce à une prise en compte accrue de la dose de rayonnement aux OAR et une épargne urétrale améliorée en particulier (30). La question est donc de savoir si l'ajout d'un boost focal peut être établi comme norme de soins.

Une étude plus grande que FLAME est nécessaire afin de confirmer l'efficacité avec la liberté de métastases à distance (FFDM) comme critère principal amélioré, par rapport au contrôle biochimique qui a été utilisé comme critère principal dans FLAME. Cependant, bien que les critères basés sur la survie sans rechute biochimique ne soient pas des substituts à la survie globale dans le cancer de la prostate localisé, la FFDM est maintenant montrée comme un critère de substitution valide pour l'OS dans les essais sur le cancer de la prostate localisé (31-33). Le contrôle biochimique est utilisé comme critère secondaire dans l'étude actuelle pour confirmer les résultats de FLAME et étudier l'hétérogénéité des effets du traitement comme détaillé dans la section statistique.

Raccourcissement de la durée du traitement Ces dernières années, différentes approches ont été prises pour diminuer le nombre de fractions de RT prostatique. Ces schémas réduisent le nombre de visites à l'hôpital pour la commodité des patients et des améliorations d'efficacité des coûts. Le grand essai randomisé CHHiP a montré de bons résultats avec un schéma de 20 fractions, bien qu'excluant les patients à très haut risque (34). Une étude a comparé 78 Gy en 39 fractions avec 60 Gy en 20 fractions et le raccourcissement du traitement n'était pas inférieur en ce qui concerne la survie sans maladie biochimique ou la toxicité (35). Une étude de phase III sur la maladie localement avancée a montré une toxicité gastro-intestinale plus aiguë, mais similaire à long terme avec le même contrôle tumoral chez les patients traités avec 64,6 Gy / 19 fractions qu'avec 78 Gy/39 fractions (10,36). Les résultats précoces d'un essai uniquement sur des patients à haut risque incluant 329 patients ont été publiés en mai 2023, montrant que la RT hypofractionnée modérée est bien tolérée, similaire à la RT fractionnée standard à 2 ans (37). Ces résultats sont en accord avec une grande méta-analyse concernant l'hypofractionnement modéré pour les patients PCa à haut risque qui ont également reçu une irradiation ganglionnaire pelvienne, avec la conclusion que l'hypofractionnement modéré pourrait être considéré comme une alternative à la RT fractionnée standard (38).

Les essais d'ultra-hypofractionnement montrent des résultats prometteurs mais ne sont actuellement pas assez concluants pour être considérés comme une norme de soins (39,40). La deuxième question de recherche est donc d'étudier ultimement si un traitement plus court des patients avec un PCa à risque intermédiaire et élevé, incluant un traitement aux ganglions lymphatiques pelviens, peut être introduit.

Dans notre étude, la dose aux ganglions lymphatiques électifs est soit de 45 Gy en 20 fractions (2,25 Gy par fraction) soit de 37 Gy en 12 fractions (3,08 Gy par fraction). Le tableau ci-dessous donne un aperçu des études sélectionnées dans lesquelles des fractionnements entre 2 - 5 Gy ont été utilisés pour la radiothérapie ganglionnaire pelvienne.

Imagerie Au cours des deux dernières décennies, les procédures d'imagerie ont montré une amélioration de la précision du staging dans le cancer de la prostate (7). Le stade T est toujours strictement basé sur l'examen rectal numérique, cependant l'IRM multiparamétrique est maintenant une procédure de staging standard afin de prédire l'extension extra-prostatique, l'atteinte des vésicules séminales, le staging T et pour guider les biopsies (56). Récemment, la TEP utilisant des ligands radioactifs se liant à l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) combinée au scanner (PSMA-PET/CT) a montré une plus grande précision pour le staging N et M (57) et le PSMA-PET/CT est maintenant selon les directives internationales la procédure de staging recommandée pour le stade N et M (7) même si le pronostic et la prise en charge idéale des patients diagnostiqués comme métastatiques par ces tests plus sensibles sont inconnus (7).

L'IRM a montré une amélioration de la précision de la délinéation de la prostate (58) et une corrélation avec l'histologie et la définition des lésions intra-prostatiques avec l'IRM a montré une grande précision (59). Récemment, la combinaison de PSMA-PET et d'IRM a démontré une précision encore plus élevée (57).

Sur la base des essais randomisés montrant le bénéfice de la radiothérapie avec une hormonothérapie et radiothérapie combinées par rapport à l'hormonothérapie seule (9,13,14), 3 mois de castration pré-irradiation sont standard pour les patients à haut risque dans de nombreuses institutions (7). Des études ont abordé l'affaiblissement des signaux IRM et la captation PSMA PET après castration (60,61). Cependant, il n'y a pas assez de données pour nous guider vers l'imagerie optimale pour définir les lésions intra-prostatiques chez les patients traités avec une combinaison de castration médicale et de radiothérapie. Actuellement, ce sujet est étudié dans une étude de phase 2 (Comité d'éthique danois 2303938), menée par le groupe de recherche pour préparer la présente étude.

Des améliorations supplémentaires dans la délivrance, telles que le guidage par imagerie basé sur l'IRM, le guidage par imagerie basé sur le scanner amélioré, ou l'adaptation du plan de dose quotidien à l'anatomie du jour, etc. peuvent améliorer encore les résultats (58,62). Si les centres participants mettent en œuvre des stratégies adaptatives locales pour l'adaptation en raison de changements anatomiques, le centre doit documenter les procédures.