Tilføyelse av Focal Boost til primær strålebehandling for prostatakreft i 12 eller 20 fraksjoner (DAPROCA10)

Tilføyelse av fokusert boost til primær strålebehandling for prostatakreft i 12 eller 20 fraksjoner: Et stort DAPROCA randomisert forsøk.

Formål

Den tverrfaglige DAPROCA-gruppen planlegger et stort forsøk for å svare på to relevante spørsmål om hvordan man kan forbedre strålebehandlingen for høy- og mellomrisiko prostatakreft:

1. Vil økt dose til intraprostatiske kreftlesjoner forbedre resultatene med hensyn til prostatakreft uten å øke toksisiteten?
2. Er det mulig å forkorte behandlingen uten økt toksisitet?

Suksessen med både økt dose til intraprostatiske kreftlesjoner og forkortelse av behandlingen, som betyr behandling med færre behandlingsfraksjoner med høyere dose per fraksjon, er mest sannsynlig avhengig av høykvalitets, høy presisjons stråleterapi (RT) planlegging og levering. Et fransk randomisert forsøk i prostatakreft viste forbedrede rektale toksisitetsskårer (p=<0.03) og biokjemisk kontroll med bildeveiledning, og MIRAGE randomiserte forsøk viste forbedringer med mindre marginer og mer presis levering (1-3). Mange europeiske klinikker, inkludert de danske RT-klinikkene, er i stand til å tilby høykvalitets RT til alle pasienter i henhold til nasjonale konsensusretningslinjer, og i denne studien har vi som mål å videreutvikle og implementere disse høykvalitetsmulighetene for å levere hypofraksjonert RT og for å booste dosen til intraprostatiske lesjoner i alle deltakende sentre.

Bakgrunn Prostatakreft (PCa) er den nest vanligste maligniteten hos menn på verdensbasis (4), og den vanligste kreftformen i Danmark (5). Forekomsten av PCa har økt i de fleste land og varierer mellom land. I Danmark er forekomsten nå 124/100.000 menn per år (5), og medianalderen for menn diagnostisert med PCa er 72 år (6). I offentligheten anses PCa å ha en god prognose, men faktum er at dødeligheten er høy med 1323 danske menn som årlig dør av PCa, noe som overstiger den aldersstandardiserte brystkreftdødeligheten (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). Prognosen og behandlingen av PCa avhenger av pasientfaktorer, samt histologigraden, prostata-spesifikt antigen (PSA) nivå, og utbredelsen av sykdommen (7).

Dette forsøket fokuserer på gruppen pasienter med mellom- og høyrisiko PCa, som har en risiko for tilbakefall på 25 - 60% (8,9) og en risiko for å få metastatisk sykdom på opptil 20 % etter 5 - 8 år (10-12).

Store, randomiserte forsøk har vist forbedrede onkologiske resultater, inkludert total overlevelse og sykdomsspesifikk overlevelse for RT kombinert med androgen deprivasjonsterapi (ADT) sammenlignet med kun ADT (9,13,14). I tillegg har store, randomiserte forsøk vist en fordel med RT og ADT sammenlignet med kun RT (15,16). I 2023 i Danmark fikk 463 høyrisikopasienter og 144 mellomrisikopasienter definitiv RT med 36+ fraksjoner (17). RT leveres med intensitetsmodulert RT (IMRT) og med prostata-implanterte fidusialmarkører for bildeveiledning (IGRT) (17). RT-klinikkene følger nasjonale retningslinjer som sikrer behandlingskvaliteten.

Endokrin behandling Endokrin behandling i kombinasjon med definitiv RT har vært standardbehandling i mange år. Tilføyelsen av 6-36 måneder med ADT har vist seg å betydelig forbedre total overlevelse (OS) hos høyrisiko- og utvalgte mellomrisikopasienter. Nylige resultater viste at to år med abirateronacetat pluss 3 år med ADT ytterligere forbedret OS hos pasienter med lymfeknutebefall eller hos høyrisikopasienter med to av tre risikofaktorer (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Elektiv bekkenlymfeknute-strålebehandling Elektiv bekkenlymfeknute-strålebehandling (PLNRT) tilbys i Danmark som standardbehandling til PCa-pasienter henvist til definitiv RT med enten bekkenlymfeknutemetastaser eller pasienter med en risiko for lymfeknutemetastaser over 5- 7%. Risiko for lymfeknutemetastaser kan estimeres ved bruk av forskjellige nomogrammer f.eks. Roach Formelen, Briganti nomogram 2012, Briganti nomogram 2019, og Briganti nomogram 2023 (18-21). Risikoestimat kan være basert på bildeveiledning med PSMA PET/CT, mpMRI, PSA-nivå, ISUP-grad, T-stadium, tumorstørrelse, og prosentandelen av systematiske prostatakjerneprøver med kreft. Fordelen med elektiv bekkenlymfeknutebestråling er avhengig av risikoen for lymfeknutebefall, jo høyere risiko for lymfeknutebefall, jo mer sannsynlig er det at pasienten vil ha nytte av det. Forsøk indikerer forbedring av resultat og bekkenlymfeknuter kan inkluderes trygt med moderne stråleterapiteknikker med tolererbare risikoer for gastro-intestinal toksisitet og ødem (22-27).

Økt dose til intraprostatiske kreftlesjoner En strategi for å forbedre resultatet er doseeskalering til kreftlesjonene i prostata. FLAME randomiserte forsøk (NCT01168479) viste forbedret biokjemisk kontroll, redusert lokal svikt (LF) og redusert regional + fjern metastatisk svikt (8,28). Toksisitet er den begrensende faktoren, og boost-dosen var strengt begrenset avhengig av organ ved risikoeksponering (OAR) i FLAME-forsøket. En doseresponsanalyse for biokjemisk kontroll indikerte at pasienter med høyere oppnådde boost-doser opplevde bedre tumor kontroll (29). Samtidig antydet dataene redusert toksisitet som et resultat av ytterligere vurdering av stråledose til OARer og forbedret urinrørssparing spesielt (30). Spørsmålet er derfor om tilføyelsen av en fokusert boost kan etableres som standardbehandling.

En studie større enn FLAME er nødvendig for å bekrefte effektivitet med frihet fra fjernmetastaser (FFDM) som et forbedret primært endepunkt, sammenlignet med biokjemisk kontroll som ble brukt som primært endepunkt i FLAME. Imidlertid, mens endepunkter basert på biokjemisk tilbakefallsfri overlevelse ikke er surrogat for total overlevelse i lokaliserte prostatakreft, er FFDM nå vist å være et gyldig surrogat endepunkt for OS i forsøk med lokaliserte prostatakreft (31-33). Biokjemisk kontroll brukes som et sekundært endepunkt i den nåværende studien for å bekrefte FLAME-resultatene og studere heterogenitet av behandlingseffekter som detaljert i statistikkdelen.

Forkortelse av behandlingsvarighet I de senere år har ulike tilnærminger blitt tatt for å redusere antall fraksjoner av prostatakreft RT. Disse timeplanene reduserer antall sykehusbesøk for pasientens bekvemmelighet og kostnadseffektivitetsforbedringer. Det store randomiserte CHHiP-forsøket har vist gode resultater med en 20-fraksjons timeplan, om enn med unntak av de aller høyeste risikopasientene (34). En studie sammenlignet 78 Gy i 39 fraksjoner med 60 Gy i 20 fraksjoner og forkortelse av behandlingen var ikke underlegen med hensyn til biokjemisk sykdomsfri overlevelse eller toksisitet (35). En fase III-studie i lokalt avansert sykdom viste mer akutt, men lik langvarig gastro-intestinal toksisitet med samme tumor kontroll i pasienter behandlet med 64.6 Gy / 19 fraksjoner enn med 78 Gy/39 fraksjoner (10,36). Tidlige resultater av et kun høyrisikopasientforsøk inkludert 329 pasienter ble publisert i mai 2023, og viste at moderat hypofraksjonering RT er godt tolerert, lik standard fraksjonering RT ved 2 år (37). Disse funnene er i samsvar med en stor metaanalyse angående moderat hypofraksjonering for høyrisiko PCa-pasienter som også mottok bekkenlymfeknutebestråling, med konklusjonen at moderat hypofraksjonering kunne vurderes som et alternativ til standard fraksjonert RT (38).

Ultra-hypofraksjonering forsøk viser lovende resultater, men er for tiden ikke konklusive nok til å vurderes som standardbehandling (39,40). Det andre forskningsspørsmålet er derfor å til slutt undersøke om en kortere behandling av pasienter med mellom- og høyrisiko PCa, inkludert behandling til bekkenlymfeknuter, kan innføres.

I vår studie er dosen til elektive lymfeknuter enten 45 Gy i 20 fraksjoner (2.25 Gy per fraksjon) eller 37 Gy i 12 fraksjoner (3.08 Gy per fraksjon). Tabellen nedenfor gir en oversikt over utvalgte studier der fraksjoneringer mellom 2 - 5 Gy har blitt brukt for bekkenlymfeknute-strålebehandling.

Bildeveiledning I løpet av de siste to tiårene har bildeveiledningsprosedyrer vist seg å forbedre nøyaktigheten av stadieinndeling i prostatakreft (7). T-stadiet er fortsatt strengt basert på digital rektal undersøkelse, men multiparametrisk MRI er nå standard stadieinndelingsprosedyre for å forutsi ekstraprostatisk utvidelse, sædblæreinvolvering, T-stadieinndeling og for å veilede biopsier (56). Nylig har PET ved bruk av radioaktive ligander som binder til prostata-spesifikt membranantigen (PSMA) kombinert med CT (PSMA-PET/CT) vist høyere nøyaktighet for N og M stadieinndeling (57) og PSMA-PET/CT er nå i henhold til internasjonale retningslinjer den anbefalte stadieinndelingsprosedyren for N og M stadium (7) selv om prognosen og ideell behandling av pasienter diagnostisert som metastatiske av disse mer sensitive testene er ukjent (7).

MRI har vist seg å forbedre nøyaktigheten av prostata avgrensning (58) og å korrelere med histologi og definisjon av intraprostatiske lesjoner med MRI har vist høy nøyaktighet (59). Nylig har kombinasjonen av PSMA-PET og MRI demonstrert enda høyere nøyaktighet (57).

Basert på de randomiserte forsøkene som viser fordel med strålebehandling med kombinert hormon- og strålebehandling sammenlignet med kun hormonterapi (9,13,14), er 3 måneder pre-bestralings kastrasjon standard for høyrisikopasienter i mange institusjoner (7). Studier har adressert svekkelse av MRI-signaler og PSMA PET-opptak etter kastrasjon (60,61). Imidlertid er det ikke nok data til å veilede oss til optimal bildeveiledning for å definere intraprostatiske lesjoner hos pasienter som behandles med en kombinasjon av medisinsk kastrasjon og strålebehandling. For tiden undersøkes dette emnet i en fase 2-studie (Danish Ethical Committee 2303938), utført av forskningsgruppen for å forberede seg til den nåværende studien.

Ytterligere forbedringer i levering, slik som MRI-basert bildeveiledning, forbedret CT-basert bildeveiledning, eller tilpasning av den daglige doseplanen til dagens anatomi etc. kan forbedre resultatene ytterligere (58,62). Hvis deltakende sentre implementerer følge lokale adaptive strategier for tilpasning på grunn av anatomiske endringer, må sentret dokumentere prosedyrene.