Toevoeging van Focal Boost aan primaire radiotherapie voor prostaatkanker in 12 of 20 fracties (DAPROCA10)

Toevoeging van focale boost aan primaire radiotherapie voor prostaatkanker in 12 of 20 fracties: Een grote DAPROCA gerandomiseerde studie.

Doel

De multidisciplinaire DAPROCA-groep plant een grote studie om twee relevante vragen te beantwoorden over hoe radiotherapie voor hoog- en intermediair risico prostaatkanker te verbeteren:

1. Zal het verhogen van de dosis aan intra-prostaat kankerlaesies de resultaten met betrekking tot prostaatkanker verbeteren zonder de toxiciteit te verhogen?
2. Is het mogelijk om de behandeling te verkorten zonder verhoogde toxiciteit?

Het succes van zowel het verhogen van de dosis aan intra-prostaat kankerlaesies als het verkorten van de behandeling, wat behandeling met minder behandelingsfracties met een hogere dosis per fractie betekent, is hoogstwaarschijnlijk afhankelijk van hoogwaardige, hoogprecisie radiotherapie (RT) planning en toediening. Een Franse gerandomiseerde studie in prostaatkanker toonde verbeterde rectale toxiciteitsscores (p=<0.03) en biochemische controle met beeldgeleiding, en de MIRAGE gerandomiseerde studie toonde verbeteringen met kleinere marges en preciezere toediening (1-3). Veel Europese klinieken, inclusief de Deense RT-klinieken, zijn in staat hoogwaardige RT te leveren aan alle patiënten volgens nationale consensusrichtlijnen en in deze studie streven we ernaar deze hoogwaardige mogelijkheden verder te ontwikkelen en te implementeren om hypofractionele RT te leveren en de dosis aan intraprostaat laesies te verhogen in alle deelnemende centra.

Achtergrond Prostaatkanker (PCa) is de op een na meest voorkomende maligniteit bij mannen wereldwijd (4), en de meest voorkomende kanker in Denemarken (5). De incidentie van PCa is in de meeste landen toegenomen en varieert tussen landen. In Denemarken is de incidentie nu 124/100.000 mannen per jaar (5), en de mediane leeftijd voor mannen gediagnosticeerd met PCa is 72 jaar (6). In het publiek wordt aangenomen dat PCa een goede prognose heeft, maar het feit is dat de mortaliteit hoog is met 1323 Deense mannen die jaarlijks sterven aan PCa, wat hoger is dan de leeftijdsgestandaardiseerde borstkankermortaliteit (nordcan,https://nordcan.iarc.fr/en). De prognose en de behandeling van PCa zijn afhankelijk van patiëntfactoren, evenals de histologiegraad, het prostaat specifiek antigeen (PSA) niveau, en de omvang van de ziekte (7).

Deze studie richt zich op de groep patiënten met intermediair en hoog risico PCa, die een risico op recidief hebben van 25 - 60% (8,9) en een risico op het krijgen van metastatische ziekte van tot 20% na 5 - 8 jaar (10-12).

Grote, gerandomiseerde studies hebben verbeterde oncologische uitkomsten aangetoond, inclusief algehele overleving en ziektegerelateerde overleving voor RT gecombineerd met androgen deprivatie therapie (ADT) vergeleken met alleen ADT (9,13,14). Daarnaast hebben grote, gerandomiseerde studies een voordeel aangetoond met RT en ADT vergeleken met alleen RT (15,16). In 2023 in Denemarken ontvingen 463 hoog-risico patiënten en 144 intermediair-risico patiënten definitieve RT met 36+ fracties (17). De RT wordt geleverd met intensiteitsgemoduleerde RT (IMRT) en met in de prostaat geïmplanteerde fiduciale markers voor beeldgeleiding (IGRT) (17). De RT-klinieken volgen nationale richtlijnen die de kwaliteit van behandeling waarborgen.

Endocriene behandeling Endocriene behandeling in combinatie met definitieve RT is al jaren de standaardzorg. De toevoeging van 6-36 maanden ADT is aangetoond de algehele overleving (OS) significant te verbeteren bij hoog-risico en geselecteerde intermediair-risico patiënten. Recente resultaten onthulden dat twee jaar abirateron acetaat plus 3 jaar ADT de OS verder verbeterde bij patiënten met lymfeklierbetrokkenheid of bij hoog-risico patiënten met twee van drie risicofactoren (>=cT3a, PSA ≥ 40, ISUP>=4) (12).

Elektieve bekken lymfeklier radiotherapie Elektieve bekken lymfeklier radiotherapie (PLNRT) wordt in Denemarken aangeboden als standaardzorg aan PCa-patiënten die worden verwezen voor definitieve RT met ofwel bekken lymfekliermetastasen of patiënten met een risico op lymfekliermetastasen boven 5- 7%. Risico op lymfekliermetastasen kan worden geschat met behulp van verschillende nomogrammen, bijvoorbeeld de Roach Formule, het Briganti nomogram 2012, Briganti nomogram 2019, en het Briganti nomogram 2023 (18-21). Risicoschatting kan gebaseerd zijn op beeldvorming met PSMA PET/CT, mpMRI, PSA niveau, ISUP graad, T stadium, tumorgrootte, en het percentage systematische prostaatkernbiopten met kanker. Het voordeel van elektieve bekken lymfeklier bestraling is afhankelijk van het risico op lymfeklierbetrokkenheid, hoe hoger het risico op lymfeklierbetrokkenheid, hoe waarschijnlijker de patiënt baat heeft. Studies duiden op verbetering van uitkomst en bekken lymfeklieren kunnen veilig worden opgenomen met hedendaagse radiotherapietechnieken met aanvaardbare risico's op gastro-intestinale toxiciteit en oedeem (22-27).

Verhoogde dosis aan intra-prostaat kankerlaesies Een strategie om de uitkomst te verbeteren is dosisescalatie naar de kankerlaesies in de prostaat. De FLAME gerandomiseerde studie (NCT01168479) toonde verbeterde biochemische controle, verminderd lokaal falen (LF) en verminderd regionaal + distant metastatisch falen (8,28). Toxiciteit is de beperkende factor, en de boostdosis was strikt beperkt afhankelijk van blootstelling aan risico-organen (OAR) in de FLAME studie. Een dosisresponsanalyse voor biochemische controle gaf aan dat patiënten met hogere behaalde boostdosissen betere tumorcontrole ervoeren (29). Tegelijkertijd suggereerden de data verminderde toxiciteit als gevolg van verdere overweging van stralingsdosis aan OAR's en verbeterde urethraalbescherming in het bijzonder (30). De vraag is daarom of de toevoeging van een focale boost kan worden gevestigd als standaardzorg.

Een studie groter dan FLAME is nodig om effectiviteit te bevestigen met vrijheid van distant metastasen (FFDM) als een verbeterd primair eindpunt, vergeleken met biochemische controle die werd gebruikt als primair eindpunt in FLAME. Echter, hoewel eindpunten gebaseerd op biochemische recidiefvrije overleving geen surrogaat zijn voor algehele overleving in gelokaliseerde prostaatkanker, is FFDM nu aangetoond een geldig surrogaat eindpunt te zijn voor OS in studies van gelokaliseerde prostaatkanker (31-33). Biochemische controle wordt gebruikt als een secundair eindpunt in de huidige studie om de FLAME resultaten te bevestigen en heterogeniteit van behandeleffecten te bestuderen zoals gedetailleerd in de statistieksectie.

Verkorting van de behandelingsduur In recente jaren zijn verschillende benaderingen genomen om het aantal fracties van prostaat RT te verminderen. Deze schema's verminderen het aantal ziekenhuisbezoeken voor patiëntgemak en kosten-efficiëntieverbeteringen. De grote gerandomiseerde CHHiP studie heeft goede resultaten getoond met een 20-fracties schema, hoewel de zeer hoog-risico patiënten werden uitgesloten (34). Eén studie vergeleek 78 Gy in 39 fracties met 60 Gy in 20 fracties en verkorting van de behandeling was niet inferieur wat betreft biochemische ziektevrije overleving of toxiciteit (35). Eén fase III studie in lokaal gevorderde ziekte toonde meer acute, maar vergelijkbare langetermijn gastro-intestinale toxiciteit met dezelfde tumorcontrole bij patiënten behandeld met 64.6 Gy / 19 fracties dan met 78 Gy/39 fracties (10,36). Vroege resultaten van een alleen hoog-risico patiëntenstudie met 329 patiënten werden gepubliceerd in mei 2023, tonend dat matige hypo-fractionering RT goed wordt verdragen, vergelijkbaar met standaard fractionering RT na 2 jaar (37). Deze bevindingen zijn in overeenstemming met een grote meta-analyse betreffende matige hypofractionering voor hoog-risico PCa-patiënten die ook bekken lymfeklier bestraling ontvingen, met de conclusie dat matige hypofractionering kan worden overwogen als een alternatief voor standaard gefractioneerde RT (38).

Ultra-hypofractionering studies tonen veelbelovende resultaten maar zijn momenteel niet voldoende overtuigend om als standaardzorg te worden beschouwd (39,40). De tweede onderzoeksvraag is daarom om uiteindelijk te onderzoeken of een kortere behandeling van patiënten met intermediair en hoog-risico PCa, inclusief behandeling van bekken lymfeklieren, kan worden geïntroduceerd.

In onze studie is de dosis aan elektieve lymfeklieren ofwel 45 Gy in 20 fracties (2.25 Gy per fractie) of 37 Gy in 12 fracties (3.08 Gy per fractie). De onderstaande tabel geeft een overzicht van geselecteerde studies waarin fractioneringen tussen 2 - 5 Gy zijn gebruikt voor bekken lymfeklier radiotherapie.

Beeldvorming Gedurende de afgelopen twee decennia hebben beeldvormingsprocedures aangetoond de nauwkeurigheid van stadiering in prostaatkanker te verbeteren (7). T stadium is nog steeds strikt gebaseerd op digitaal rectaal onderzoek, echter multiparametrische MRI is nu standaard stadieringsprocedure om extra prostatische extensie, zaadblaasjesbetrokkenheid, T-stadering te voorspellen en om biopten te begeleiden (56). Recentelijk heeft PET met radioactieve liganden die binden aan het prostaat-specifiek membraan antigeen (PSMA) gecombineerd met CT (PSMA-PET/CT) hogere nauwkeurigheid getoond voor N en M stadiering (57) en PSMA-PET/CT is nu volgens internationale richtlijnen de aanbevolen stadieringsprocedure voor N en M stadium (7) hoewel de prognose en ideale behandeling van patiënten gediagnosticeerd als metastatisch door deze gevoeligere tests onbekend is (7).

MRI is aangetoond de nauwkeurigheid van prostaatafbakening te verbeteren (58) en te correleren met histologie en definitie van intra-prostaat laesies met MRI heeft een hoge nauwkeurigheid getoond (59). Recentelijk heeft de combinatie van PSMA-PET en MRI nog hogere nauwkeurigheid aangetoond (57).

Gebaseerd op de gerandomiseerde studies die voordeel tonen van radiotherapie met gecombineerde hormoon- en radiotherapie vergeleken met alleen hormoontherapie (9,13,14), is 3 maanden pre-bestraling castratie standaard voor hoog-risico patiënten in veel instellingen (7). Studies hebben verzwakkende MRI-signalen en PSMA PET-opname na castratie behandeld (60,61). Echter, er is niet genoeg data om ons te leiden naar de optimale beeldvorming om intra-prostaat laesies te definiëren bij patiënten die worden behandeld met een combinatie van medische castratie en radiotherapie. Momenteel wordt dit onderwerp onderzocht in een fase 2 studie (Deense Ethische Commissie 2303938), uitgevoerd door de onderzoeksgroep ter voorbereiding op de huidige studie.

Additionele verbeteringen in toediening, zoals MRI-gebaseerde beeldgeleiding, verbeterde CT-gebaseerde beeldgeleiding, of aanpassing van het dagelijkse dosisplan aan de anatomie van de dag etc. kunnen de uitkomsten verder verbeteren (58,62). Als deelnemende centra lokale adaptieve strategieën implementeren voor aanpassing vanwege anatomische veranderingen, moet het centrum de procedures documenteren.