西酞普兰与严重不良事件风险

许多老年人在肾功能下降的同时，会经历抑郁症和焦虑症等心理健康障碍。 西酞普兰是一种选择性血清素再摄取抑制剂，常被开具给这一人群用于治疗抑郁症和焦虑症。 然而，衰老和肾功能受损都可能导致西酞普兰的血浆浓度升高，从而增加不良事件的风险。 处方参考、产品专论和其他标准来源，对于肾功能低下患者的初始剂量调整建议并不一致。 这种不一致可能导致临床实践中剂量方案的差异，许多肾功能下降的老年患者开始服用西酞普兰时，剂量为每日20毫克。 与每日10毫克的较低剂量相比，这种较高剂量可能与跌倒、骨折、胃肠道出血、心律失常、住院和死亡率的风险增加有关。 尽管存在这些潜在风险，但现实世界的评估仍然有限。 最近利用安大略省医疗数据库进行的高通量分析发现，与未使用者队列相比，新开具西酞普兰处方的晚期慢性肾脏病（CKD）患者（定义为估算肾小球滤过率（eGFR）小于45 mL/min/1.73 m²，且无透析或肾移植史）发生不良结局的风险增加。 为了进一步调查和验证这些初步发现，计划在加拿大安大略省的老年人中进行一项基于人群的回顾性队列研究。 本研究将评估肾功能下降的老年人在开始使用高剂量与低剂量西酞普兰后30天内发生严重不良事件的风险，旨在为更安全的处方实践提供信息。

方法：这项基于人群的回顾性队列研究将纳入估算肾小球滤过率（eGFR）小于45 mL/min/1.73 m²、未接受透析且无肾移植史的老年人（年龄66岁或以上）。 参与者将从安大略省（可能包括阿尔伯塔省）识别，他们被配发了每日10或20毫克的口服西酞普兰新门诊处方，且处方天数至少为7天。 在安大略省，参与者的纳入时间将从2008年1月1日持续到2025年1月1日。 根据处方每日剂量，个体将被分为低剂量组（10毫克/天）和高剂量组（20毫克/天）。 将应用倾向评分加权法来平衡组间的基线特征。 主要结局将是30天内全因住院、急诊就诊或死亡率的复合结局。 目标：本研究将评估在肾功能下降的老年人中，开始使用高剂量（20毫克/天）与低剂量（10毫克/天）西酞普兰是否与30天复合结局的风险更高相关。 此外，本研究还将评估基线eGFR类别是否会改变门诊患者开始使用较高与较低剂量西酞普兰后30天复合结局的风险。 队列将扩展至包含所有基线eGFR水平，并将eGFR分类为≥60、45-59和<45 mL/min/1.73 m²。

研究设计与设置：数据来源：本研究将采用基于人群的回顾性队列设计，使用来自加拿大安大略省的链接管理健康数据。 如果安大略省队列无法提供足够的样本量，将使用相同方法纳入阿尔伯塔省健康管理数据。 安大略省数据将来源于ICES（ices.on.ca），该机构安全地管理着安大略省单一支付方医疗保健系统覆盖的所有居民的个体层面数据。 数据使用根据《安大略省个人健康信息保护法》第45条授权，该条款不要求研究伦理委员会审查。 本研究将利用多个安大略省健康数据库：用于处方的安大略省药物福利（ODB）数据库、用于人口统计学和生命状态的注册人员数据库（RPDB）、用于住院和急诊就诊的加拿大卫生信息研究所出院摘要数据库（CIHI-DAD）和国家门诊护理报告系统（NACRS）、用于医生账单的安大略省健康保险计划（OHIP）数据库，以及用于实验室数据（包括用于估算肾功能的血清肌酐）的安大略省实验室信息系统（OLIS）。 如果使用阿尔伯塔省数据，将通过阿尔伯塔省肾脏病网络（AKDN）访问，数据可获取至大约2021年。 研究方案，包括描述、设计和统计分析计划，将在结局分析前公开注册。 结果将根据RECORD指南进行报告。

研究人群：所有在2008年至2024年间，eGFR小于45 mL/min/1.73 m²、未接受透析且无肾移植史，并接受了初始剂量为10或20毫克/天、处方天数至少为7天的口服西酞普兰新门诊处方的老年人（≥66岁）将被纳入。 处方配发日期将被定义为索引日期。 每位个体仅纳入其首次符合条件的处方，以确保唯一的队列进入。 每位个体仅进入队列一次。 患者将被分类为“高剂量”或“低剂量”西酞普兰使用者。

基线特征：基线变量将从健康记录、人口普查文件、医院记录、实验室数据和医生索赔中获取。 这些变量将包括人口统计学特征，如年龄、性别、居住地类型和社区收入五分位数，以及合并症和药物使用情况。 基线合并症和医疗保健使用情况将分别使用索引日期前5年和1年的回顾期进行评估。 基线药物使用情况将在索引日期前120天内进行评估。 符合条件的患者必须在进入队列前365天内进行过门诊血清肌酐测量，以便使用2021年CKD-EPI方程估算eGFR。 终末期肾病患者（定义为正在接受透析或已接受肾移植的患者）将被排除。

结局：主要结局是30天内全因住院、急诊就诊或死亡率的复合结局。 仅计算30天内的首次住院或急诊就诊。 复合结局的组成部分在ICES数据中编码准确。 观察窗口从处方配发日期开始，持续30天。 预计失访率低于0.3%，因为观察期少于90天，且该年龄组每年的省级迁出率低于0.5%。 参与者观察将在首次发生感兴趣结局、死亡（如果不是感兴趣结局）或索引日期后30天（以先发生者为准）时截尾。

次要结局将包括以下内容：1) 主要复合结局的每个组成部分，即30天全因住院、全因急诊就诊和全因死亡率，分别进行分析。 2) 30天内因谵妄或脑病（包括定向障碍、短暂性意识改变或其他认知症状）住院或急诊就诊的复合结局，或涉及紧急头部计算机断层扫描的医院就诊。 3) 30天内因骨折（髋部、股骨、肱骨、手腕/前臂、骨盆或脊柱）、跌倒、低血压或晕厥住院或急诊就诊的复合结局。 4) 30天内因心房颤动/扑动、室性心律失常或其他心律失常（包括起搏器植入、心悸、未指明的心动过速、房室传导阻滞、室上性心动过速、其他传导障碍或植入式心脏除颤器）住院或急诊就诊的复合结局。

统计分析计划：分类变量将以频数和比例报告。 连续变量将酌情以均值（标准差）或中位数（四分位距）呈现。 将使用标准化均数差（SMDs）比较高剂量组（20毫克/天）和低剂量组（10毫克/天）的基线特征。 绝对SMD大于10%表示存在有意义的失衡。

平衡比较组：将使用基于倾向评分的逆概率处理加权法（IPTW）来平衡高剂量组（20毫克/天）和低剂量组（10毫克/天）之间的基线特征，包括所有已知的西酞普兰使用预测因素。 倾向评分将使用包含所有基线特征的多变量逻辑回归模型进行估算。 将应用处理组的平均处理效应（ATT）权重，为低剂量组患者分配计算为（倾向评分 / [1 - 倾向评分]）的权重，而高剂量组患者权重为1。 这种方法将生成一个加权伪样本的低剂量西酞普兰（10毫克/天）患者，其测量的基线特征分布与高剂量西酞普兰（20毫克/天）组相似。 将在未加权和加权样本中使用标准化差异比较组间的基线特征。 回归分析：为了评估全因住院、全因急诊就诊或全因死亡率的主要复合结局，将在加权队列中使用修正泊松回归估计风险比（95% CI），并使用二项回归估计风险差（95% CI），以低剂量西酞普兰（10毫克/天）组为参照。 次要分析：所有次要结局将独立进行检验，不进行多重比较调整。 每个检验将单独进行和报告。 根据最佳实践，主要结局将呈现其P值，所有次要结局将以点估计值（95%置信区间）报告。

附加分析：计划进行五项补充分析。 1. 效应测量修饰（EMM）：队列将扩展至包含所有估算肾小球滤过率（eGFR）水平，分为三组：eGFR ≥60、45-<60和<45 mL/min/1.73 m²。 将使用标准化差异评估所有肾功能类别合并以及每个eGFR类别内，高剂量组（20毫克/天）和低剂量组（10毫克/天）西酞普兰的基线特征。 为了平衡高剂量和低剂量西酞普兰组之间的基线特征，将应用基于倾向评分的逆概率处理加权法（IPTW），针对所有eGFR类别合并以及每个类别内进行。 EMM将在加性和乘性尺度上进行评估。 对于加性交互作用，将使用具有恒等链接的二项回归来估计风险差，包括剂量组和eGFR分层之间的交互项。 对于乘性交互作用，修正泊松回归将估计风险比，包括剂量组和eGFR分层之间的交互项。 估计的风险差和风险比将在亚组中以点估计值（95% CI）报告。 2. 一项涉及700多项基于人群的新使用者队列研究的高通量计算分析（每项研究比较74种急性（30天）结局在不同肾功能分层中的情况）（PMID: 38186562）表明，与不使用相比，西酞普兰的使用与肾功能低下患者的伤害相关。 该分析使用了2008年1月1日至2020年3月1日的安大略省数据。 一项亚组分析将把队列限制在2020年3月1日之前（与高通量计算期重叠）和2020年3月1日之后（不重叠）的时期。 3. 将计算30天内所有结局的风险比，以说明干预随时间的影响。 预计风险比与风险比相似。 4. 将进行E值分析，以确定一个未测量的混杂因素需要与处方药物和结局两者有多强的关联才能消除观察到的关联。 5. 将比较每日20毫克西酞普兰的新使用者与未使用西酞普兰的老年人（非使用者）之间主要结局的风险。 将对每日10毫克西酞普兰的新使用者与非使用者进行相同的比较。 将采用与主要分析相同的基线特征和统计分析方法。

*此方法仅在阿尔伯塔省数据分析进行时实施。* 由于加拿大的隐私法规，不同省份的个体层面患者数据无法链接。 相反，将使用一种隐私保护方法合并安大略省和阿尔伯塔省的结果，以确保数据隐私和法规遵从性。 拟议的方法涉及从每个省份向研究团队单次传输汇总级输出，并将改编自Shu等人2025年描述的技术。