Citalopram og risikoen for alvorlige bivirkninger

Mange eldre opplever psykiske helseforstyrrelser, inkludert depresjon og angst, i sammenheng med redusert nyrefunksjon. Citalopram, et selektivt serotoninreopptakshemmer, blir ofte foreskrevet til denne befolkningen for behandling av depresjon og angst. Imidlertid kan både aldring og nedsatt nyrefunksjon føre til økte plasmakonsentrasjoner av citalopram, noe som øker risikoen for bivirkninger. Foreskrivningsreferanser, produktmonografier og andre standardkilder gir inkonsekvente anbefalinger angående startdosejusteringer for pasienter med lav nyrefunksjon. Denne inkonsekvensen kan bidra til varierende dosering i klinisk praksis, hvor mange eldre med redusert nyrefunksjon starter på citalopram med en dose på 20 mg per dag. Sammenlignet med en lavere dose på 10 mg per dag, kan denne høyere dosen være assosiert med økte forekomster av fall, brudd, gastrointestinal blødning, arytmier, innleggelse og dødelighet. Til tross for disse potensielle risikoene, er virkelighetsbaserte evalueringer fortsatt begrenset. Nylige analyser ved bruk av en høyt gjennomstrømningsmetode med Ontario helsedatabaser identifiserte en økt risiko for uønskede utfall hos pasienter med avansert kronisk nyresykdom (CKD), definert som en estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) mindre enn 45 ml/min/1,73 m² uten historie med dialyse eller nyretransplantasjon, som nylig fikk foreskrevet citalopram sammenlignet med en kohort av ikke-brukere. For å undersøke og validere disse foreløpige funnene videre, er en populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie planlagt blant eldre i Ontario, Canada. Denne studien vil vurdere 30-dagers risikoen for alvorlige bivirkninger etter start på høye versus lave doser av citalopram hos eldre med redusert nyrefunksjon, med mål om å informere om sikrere foreskrivningspraksis.

Metoder: Denne populasjonsbaserte retrospektive kohortstudien vil inkludere eldre (66 år eller eldre) med en estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) mindre enn 45 ml/min/1,73 m², som ikke får dialyse og ikke har historie med nyretransplantasjon. Deltakere vil bli identifisert fra Ontario, og potensielt Alberta, som har fått utlevert et nytt poliklinisk resept på oral citalopram (10 eller 20 mg per dag) med minst syv dagers forsyning. I Ontario vil deltakerrekruttering skje fra 1. januar 2008 til 1. januar 2025. Basert på den foreskrevne daglige dosen vil individer bli kategorisert i lavdose- (10 mg/dag) og høydosegrupper (20 mg/dag). Propensitetsskårvektlegging vil bli brukt for å balansere basislinjekarakteristikker mellom gruppene. Primært utfall vil være en 30-dagers sammensatt hendelse av innleggelse av enhver årsak, besøk på akuttmottak eller dødelighet. Mål: Studien vil vurdere om start på høydose- (20 mg/dag) versus lavdose- (10 mg/dag) citalopram er assosiert med en høyere 30-dagers risiko for det sammensatte utfallet blant eldre med redusert nyrefunksjon. I tillegg vil studien evaluere om basislinje eGFR-kategori modifiserer risikoen for det 30-dagers sammensatte utfallet blant pasienter som starter på høyere versus lavere doser av citalopram i poliklinisk setting. Kohorten vil utvides til å inkludere alle nivåer av basislinje eGFR, og eGFR vil bli kategorisert som ≥60, 45-59, og <45 ml/min per 1,73 m².

Studiedesign og setting: Datakilder: Denne studien vil bruke et populasjonsbasert retrospektivt kohortdesign med koblede administrative helsedata fra Ontario, Canada. Hvis Ontariokohorten ikke gir tilstrekkelig utvalgsstørrelse, vil Alberta helseadministrative data inkluderes ved bruk av samme metodologi. Ontariodata vil hentes fra ICES (ices.on.ca), som sikkert administrerer individnivådata for alle Ontariobeboere dekket av provinsens enkeltbetalerhelsesystem. Databruk er autorisert under seksjon 45 i Ontarios lov om beskyttelse av personlig helseinformasjon, som ikke krever etisk komitevurdering. Studien vil trekke på flere Ontario helsedatabaser: Ontario Drug Benefit (ODB) for resepter, Registered Persons Database (RPDB) for demografi og vitalstatus, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) og National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) for innleggelser og akuttbesøk, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database for legehonorarer, og Ontario Laboratories Information System (OLIS) for laboratoriedata, inkludert serumkreatinin for estimering av nyrefunksjon. Hvis Albertadata brukes, vil de bli tilgjengeliggjort gjennom Alberta Kidney Disease Network (AKDN), med data tilgjengelig til omtrent 2021. Studieforskningsprotokollen, inkludert beskrivelse, design og statistisk analyseplan, vil bli offentlig registrert før utfallsanalyser. Resultater vil rapporteres i henhold til RECORD-retningslinjer.

Studiepopulasjon: Alle eldre (≥66 år) med eGFR mindre enn 45 ml/min per 1,73 m², som ikke får dialyse og ikke har historie med nyretransplantasjon, og som mottok et nytt poliklinisk resept på oral citalopram med startdose 10 eller 20 mg/dag med minst 7 dagers forsyning mellom 2008 og 2024, vil bli inkludert. Utleveringsdatoen for resepten vil defineres som indeksdatoen. Kun den første kvalifiserte resepten per individ vil inkluderes for å sikre unik kohortinngang. Hvert individ vil inngå i kohorten kun én gang. Pasienter vil klassifiseres som enten «høydose»- eller «lavdose»-brukere av citalopram.

Basislinjekarakteristikker: Basislinjevariabler vil hentes fra helsejournaler, folketellingsfiler, sykehusjournaler, laboratoriedata og legekrav. Disse variablene vil inkludere demografiske karakteristikker som alder, kjønn, ruralitet og nabolagsinntektskvintil, samt komorbiditeter og medisinbruk. Basislinjekomorbiditeter og helsetjenestebruk vil vurderes ved bruk av henholdsvis 5-års og 1-års tilbakeblikkperioder fra indeksdatoen. Basislinjemedisinbruk vil evalueres innen 120 dager før indeksdatoen. Kvalifiserte pasienter må ha en poliklinisk serumkreatininmåling innen 365 dager før kohortinngang for å muliggjøre estimering av eGFR ved bruk av 2021 CKD-EPI-ligningen. Pasienter med endestadien nyresykdom, definert som de som er på dialyse eller har mottatt nyretransplantasjon, vil ekskluderes.

Utfall: Primært utfall er 30-dagers sammensatt hendelse av innleggelse av enhver årsak, besøk på akuttmottak eller dødelighet. Kun den første innleggelsen eller akuttmottaksbesøket innen 30 dager telles. Komponentene i det sammensatte utfallet er nøyaktig kodet i ICES-data. Observasjonsvinduet starter på reseptutleveringsdatoen og fortsetter i 30 dager. Tap til oppfølging forventes å være mindre enn 0,3 %, siden observasjonsperioden er under 90 dager og årlig provinsutvandring i denne aldersgruppen er under 0,5 %. Deltakerobservasjon vil sensureres ved første forekomst av interessentutfall, død (hvis ikke interessentutfall), eller 30 dager etter indeksdatoen, avhengig av hva som inntreffer først.

Sekundære utfall vil inkludere følgende: 1) Hver komponent av det primære sammensatte utfallet, spesifikt 30-dagers innleggelse av enhver årsak, akuttmottaksbesøk av enhver årsak og dødelighet av enhver årsak, analysert separat. 2) Et 30-dagers sammensatt utfall av sykehusinnleggelse eller akuttmottaksbesøk med delirium eller encefalopati (inkludert desorientering, forbigående endring av bevissthet eller andre kognitive symptomer), eller et sykehusmøte som involverer en akutt CT-skanning av hodet. 3) Et 30-dagers sammensatt utfall av sykehusinnleggelse eller akuttmottaksbesøk med brudd (hofte, lårbensknoke, overarmsknoke, håndledd/underarm, bekken eller ryggrad), fall, hypotensi eller syncope. 4) En 30-dagers sykehusinnleggelse eller akuttmottaksbesøk med et sammensatt utfall av atrieflimmer/-fladder, ventrikulær arytmi eller andre arytmier (inkludert pacemakerimplantasjon, hjertebank, uspesifisert takykardi, atrioventrikulær blokk, supraventrikulær takykardi, andre ledningsforstyrrelser eller implanterbar kardioversetter-defibrillator).

Statistisk analyseplan: Kategoriske variabler vil rapporteres som frekvenser og proporsjoner. Kontinuerlige variabler vil presenteres som gjennomsnitt med standardavvik (SD) eller medianer med interkvartilområder (IQR), etter som det er passende. Basislinjekarakteristikker vil sammenlignes mellom høydose- (20 mg/dag) og lavdosegruppene (10 mg/dag) ved bruk av standardiserte middelforskjeller (SMD). En absolutt SMD større enn 10 % vil indikere en meningsfull ubalanse.

Balansering av sammenligningsgruppe: Invers sannsynlighetsvektlegging for behandling (IPTW) basert på propensitetsskåret vil brukes for å balansere basislinjekarakteristikker mellom høydose- (20 mg/dag) og lavdosegruppene (10 mg/dag), inkludert alle kjente prediktorer for citaloprambruk. Propensitetsskår vil estimeres ved bruk av en multivariabel logistisk regresjonsmodell som inkorporerer alle basislinjekarakteristikker. Gjennomsnittlig behandlingseffekt i de behandlede (ATT) vekter vil anvendes, hvor pasienter i lavdosegruppen tildeles vekter beregnet som (propensitetsskår / [1 - propensitetsskår]), mens pasienter i høydosegruppen vil motta en vekt på 1. Denne tilnærmingen vil generere en vektet pseudoutvalg av lavdose citalopram (10 mg/dag) pasienter med en fordeling av målte basislinjekarakteristikker lik den for høydose citalopram (20 mg/dag) gruppen. Basislinjekarakteristikker vil sammenlignes mellom grupper ved bruk av standardiserte forskjeller i både uvektede og vektede utvalg. Regresjonsanalyse: For å vurdere det primære sammensatte utfallet av innleggelse av enhver årsak, akuttmottaksbesøk av enhver årsak eller dødelighet av enhver årsak, vil en modifisert Poisson-regresjon brukes for å estimere risikoforholdet (95 % KI), og binomialregresjon vil brukes for å estimere risikoforskjellen (95 % KI) i den vektede kohorten, med lavdose citalopram (10 mg/dag) gruppen som referanse. Sekundære analyser: Alle sekundære utfall vil testes uavhengig uten justering for multiple sammenligninger. Hver test vil gjennomføres og rapporteres separat. I tråd med beste praksis vil primært utfall presenteres med sin P-verdi, og alle sekundære utfall vil rapporteres som punktestimater med 95 % konfidensintervaller.

Ytterligere analyser: Fem tilleggsanalyser er planlagt. 1. Effektmålmodifisering (EMM): Kohorten vil utvides til å inkludere alle estimerte glomerulære filtreringsrater (eGFR), kategorisert i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60, og <45 ml/min/1,73 m². Basislinjekarakteristikker mellom høydose- (20 mg/dag) og lavdose- (10 mg/dag) citalopramgrupper vil vurderes ved bruk av standardiserte forskjeller for alle nyrefunksjonskategorier kombinert og innen hver eGFR-kategori. For å balansere basislinjekarakteristikker mellom høydose- og lavdose citalopramgrupper, vil invers sannsynlighetsvektlegging for behandling (IPTW) metoden, basert på propensitetsskår, anvendes for alle eGFR-kategorier kombinert og innen hver kategori. EMM vil evalueres på både additiv og multiplikativ skala. For additiv interaksjon vil binomialregresjon med identitetslenke brukes for å estimere risikoforskjeller, inkludert et interaksjonsledd mellom dosegrupper og eGFR-strata. For multiplikativ interaksjon vil modifisert Poisson-regresjon estimere risikoforhold, inkludert et interaksjonsledd mellom dosegrupper og eGFR-strata. Den estimerte risikoforskjellen og risikoforholdet vil rapporteres som punktestimater med deres 95 % KI i undergruppene. 2. En høyt gjennomstrømningsdatabehandlingsanalyse som involverer over 700 populasjonsbaserte, nybruker kohortstudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dagers) utfall på tvers av nyrefunksjonsstrata (PMID: 38186562), antydet at citaloprambruk versus ingen bruk er assosiert med skade hos pasienter med lav nyrefunksjon. Denne analysen brukte Ontariodata fra 1. januar 2008 til 1. mars 2020. En undergruppesanalyse vil begrense kohorten til perioder før 1. mars 2020 (overlappende med høyt gjennomstrømningsdatabehandlingsperioden) og etter 1. mars 2020 (ingen overlapp). 3. Fareforhold for alle utfall innen 30 dager vil beregnes for å illustrere intervensjonseffekten over tid. Fareforhold forventes å være like risikoforhold. 4. E-verdi-analyser vil utføres for å bestemme minimum assosiasjonsstyrke en umålt forstyrrende faktor vil kreve med både reseptlegemiddelet og utfallet for å eliminere den observerte assosiasjonen. 5. Risikoen for det primære utfallet vil sammenlignes mellom nye brukere av 20 mg/dag citalopram og eldre uten citaloprambruk (ikke-brukere). Den samme sammenligningen vil gjennomføres for nye brukere av 10 mg/dag citalopram versus ikke-brukere. De samme basislinjekarakteristikkene og statistiske analysemetodene som i primæranalysen vil anvendes.

*Denne tilnærmingen vil implementeres kun hvis analyse av Albertadata gjennomføres.* På grunn av personvernreguleringer i Canada kan individnivå pasientdata fra forskjellige provinser ikke kobles sammen. I stedet vil resultater fra Ontario og Alberta kombineres ved bruk av en personvernbevarende metode for å sikre datapersonvern og regulatorisk overholdelse. Den foreslåtte tilnærmingen involverer en enkelt overføring av sammendragsnivå resultater fra hver provins til forskningsteamet og vil tilpasses fra teknikkene beskrevet av Shu et al. 2025.