Циталопрам и риск серьёзных нежелательных явлений

Многие пожилые люди страдают психическими расстройствами, включая депрессию и тревогу, на фоне сниженной функции почек. Циталопрам, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, часто назначается этой группе населения для лечения депрессии и тревоги. Однако как старение, так и нарушение функции почек могут приводить к повышению концентрации циталопрама в плазме, увеличивая риск нежелательных явлений. Справочники по назначению лекарств, монографии препаратов и другие стандартные источники содержат противоречивые рекомендации относительно начальной коррекции дозы для пациентов с низкой функцией почек. Эта несогласованность может способствовать вариабельности практики дозирования в клинических условиях, где многим пожилым людям со сниженной функцией почек циталопрам назначается в дозе 20 мг в сутки. По сравнению с более низкой дозой 10 мг в сутки, эта более высокая доза может быть связана с повышенной частотой падений, переломов, желудочно-кишечных кровотечений, аритмий, госпитализаций и смертности. Несмотря на эти потенциальные риски, оценки в реальных условиях остаются ограниченными. Недавние анализы с использованием высокопроизводительного подхода к базам данных здравоохранения Онтарио выявили повышенный риск неблагоприятных исходов у пациентов с прогрессирующей хронической болезнью почек (ХБП), определяемой как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 45 мл/мин/1,73 м² без истории диализа или трансплантации почки, которым впервые назначили циталопрам, по сравнению с когортой не принимающих его. Для дальнейшего изучения и подтверждения этих предварительных результатов планируется популяционное ретроспективное когортное исследование среди пожилых людей в Онтарио, Канада. Это исследование оценит 30-дневный риск серьезных нежелательных явлений после начала приема высоких доз циталопрама по сравнению с низкими дозами у пожилых людей со сниженной функцией почек, с целью информирования о более безопасной практике назначения.

Методы: Это популяционное ретроспективное когортное исследование будет включать пожилых людей (в возрасте 66 лет и старше) с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 45 мл/мин/1,73 м², которые не получают диализ и не имеют истории трансплантации почки. Участники будут выявлены в Онтарио, а потенциально и в Альберте, которым выписан новый амбулаторный рецепт на пероральный циталопрам (10 или 20 мг в сутки) с минимальным запасом на семь дней. В Онтарио набор участников будет происходить с 1 января 2008 года по 1 января 2025 года. На основе назначенной суточной дозы индивидуумы будут распределены на группы низкой дозы (10 мг/сут) и высокой дозы (20 мг/сут). Для балансировки исходных характеристик между группами будет применено взвешивание по склонности. Первичным исходом будет 30-дневный композитный исход, включающий госпитализацию по любой причине, посещение отделения неотложной помощи или смертность. Цели: Исследование оценит, связано ли начало приема циталопрама в высокой дозе (20 мг/сут) по сравнению с низкой дозой (10 мг/сут) с более высоким 30-дневным риском композитного исхода среди пожилых людей со сниженной функцией почек. Кроме того, исследование оценит, модифицирует ли исходная категория рСКФ риск 30-дневного композитного исхода среди пациентов, начинающих прием более высоких по сравнению с более низкими дозами циталопрама в амбулаторных условиях. Когорта будет расширена, чтобы включить все уровни исходной рСКФ, и рСКФ будет классифицирована как ≥60, 45–59 и <45 мл/мин на 1,73 м².

Дизайн и условия исследования: Источники данных: Это исследование будет использовать популяционный ретроспективный когортный дизайн со связанными административными данными о здоровье из Онтарио, Канада. Если когорта Онтарио не обеспечит достаточный размер выборки, будут включены административные данные о здоровье Альберты с использованием той же методологии. Данные Онтарио будут получены из ICES (ices.on.ca), который безопасно управляет данными на индивидуальном уровне для всех жителей Онтарио, охваченных системой здравоохранения с единым плательщиком провинции. Использование данных разрешено в соответствии с разделом 45 Закона Онтарио о защите персональной медицинской информации, который не требует рассмотрения комиссией по этике исследований. Исследование будет опираться на несколько баз данных о здоровье Онтарио: Ontario Drug Benefit (ODB) для рецептов, Registered Persons Database (RPDB) для демографии и витального статуса, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) и National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) для госпитализаций и посещений неотложной помощи, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database для выставления счетов врачам, и Ontario Laboratories Information System (OLIS) для лабораторных данных, включая сывороточный креатинин для оценки функции почек. Если будут использованы данные Альберты, доступ к ним будет осуществляться через Alberta Kidney Disease Network (AKDN), с данными доступными примерно до 2021 года. Протокол исследования, включая описание, дизайн и план статистического анализа, будет публично зарегистрирован до анализа исходов. Результаты будут представлены в соответствии с рекомендациями RECORD.

Исследуемая популяция: Будут включены все пожилые люди (≥66 лет) с рСКФ менее 45 мл/мин на 1,73 м², которые не получают диализ и не имеют истории трансплантации почки, и которым выписан новый амбулаторный рецепт на пероральный циталопрам в начальной дозе 10 или 20 мг/сут с запасом не менее 7 дней в период с 2008 по 2024 год. Дата выдачи рецепта будет определена как индексная дата. Будет включен только первый подходящий рецепт на каждого индивидуума для обеспечения уникального входа в когорту. Каждый индивидуум войдет в когорту только один раз. Пациенты будут классифицированы как пользователи циталопрама «высокой дозы» или «низкой дозы».

Исходные характеристики: Исходные переменные будут получены из медицинских записей, переписных файлов, больничных записей, лабораторных данных и требований врачей. Эти переменные будут включать демографические характеристики, такие как возраст, пол, сельская местность и квинтиль дохода района, а также сопутствующие заболевания и использование лекарств. Исходные сопутствующие заболевания и использование медицинской помощи будут оценены с использованием периодов обратного просмотра в 5 лет и 1 год от индексной даты соответственно. Исходное использование лекарств будет оценено в течение 120 дней до индексной даты. Подходящие пациенты должны иметь амбулаторное измерение сывороточного креатинина в течение 365 дней до входа в когорту, чтобы позволить оценку рСКФ с использованием уравнения CKD-EPI 2021 года. Пациенты с терминальной стадией болезни почек, определяемые как находящиеся на диализе или получившие трансплантацию почки, будут исключены.

Исходы: Первичным исходом является 30-дневный композитный исход, включающий госпитализацию по любой причине, посещение отделения неотложной помощи или смертность. Учитывается только первая госпитализация или посещение отделения неотложной помощи в течение 30 дней. Компоненты композитного исхода точно кодируются в данных ICES. Окно наблюдения начинается с даты получения рецепта и продолжается в течение 30 дней. Ожидается, что потеря для наблюдения составит менее 0,3%, поскольку период наблюдения составляет менее 90 дней, а ежегодная провинциальная эмиграция в этой возрастной группе ниже 0,5%. Наблюдение за участником будет прекращено при первом возникновении интересующего исхода, смерти (если это не интересующий исход) или через 30 дней после индексной даты, в зависимости от того, что наступит раньше.

Вторичные исходы будут включать следующее: 1) Каждый компонент первичного композитного исхода, а именно 30-дневная госпитализация по любой причине, посещение отделения неотложной помощи по любой причине и смертность по любой причине, анализируемые отдельно. 2) 30-дневный композитный исход госпитализации или посещения отделения неотложной помощи с делирием или энцефалопатией (включая дезориентацию, преходящее нарушение сознания или другие когнитивные симптомы) или случаем в больнице, связанным с экстренной компьютерной томографией головы. 3) 30-дневный композитный исход госпитализации или посещения отделения неотложной помощи с переломом (бедра, бедренной кости, плечевой кости, запястья/предплечья, таза или позвоночника), падениями, гипотензией или синкопе. 4) 30-дневная госпитализация или посещение отделения неотложной помощи с композитным исходом фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмии или других аритмий (включая установку кардиостимулятора, сердцебиение, неуточненную тахикардию, атриовентрикулярную блокаду, наджелудочковую тахикардию, другие нарушения проводимости или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор).

План статистического анализа: Категориальные переменные будут представлены в виде частот и пропорций. Непрерывные переменные будут представлены как средние значения со стандартными отклонениями (СО) или медианы с межквартильными размахами (МКР), в зависимости от ситуации. Исходные характеристики будут сравниваться между группами высокой дозы (20 мг/сут) и низкой дозы (10 мг/сут) с использованием стандартизованных средних разностей (СМР). Абсолютное значение СМР более 10% будет указывать на значимый дисбаланс.

Балансировка сравниваемой группы: Для балансировки исходных характеристик между группами высокой дозы (20 мг/сут) и низкой дозы (10 мг/сут) будет использовано взвешивание по обратной вероятности лечения (ВОПЛ) на основе балла склонности, включая все известные предикторы использования циталопрама. Баллы склонности будут оценены с использованием многомерной логистической регрессионной модели, включающей все исходные характеристики. Будут применены веса среднего эффекта лечения среди леченных (СЭТЛ), присваивая пациентам в группе низкой дозы веса, рассчитанные как (балл склонности / [1 - балл склонности]), в то время как пациенты в группе высокой дозы получат вес 1. Этот подход создаст взвешенную псевдовыборку пациентов с циталопрамом низкой дозы (10 мг/сут) с распределением измеренных исходных характеристик, сходным с таковым в группе циталопрама высокой дозы (20 мг/сут). Исходные характеристики будут сравниваться между группами с использованием стандартизованных разностей как во взвешенных, так и в невзвешенных выборках. Регрессионный анализ: Для оценки первичного композитного исхода госпитализации по любой причине, посещения отделения неотложной помощи по любой причине или смертности по любой причине будет использована модифицированная регрессия Пуассона для оценки отношения рисков (95% ДИ), и биномиальная регрессия будет использована для оценки разницы рисков (95% ДИ) во взвешенной когорте, с группой циталопрама низкой дозы (10 мг/сут) в качестве референтной. Вторичные анализы: Все вторичные исходы будут проверены независимо без поправки на множественные сравнения. Каждый тест будет проведен и представлен отдельно. В соответствии с лучшими практиками, первичный исход будет представлен со своим P-значением, а все вторичные исходы будут представлены как точечные оценки с 95% доверительными интервалами.

Дополнительные анализы: Запланировано пять дополнительных анализов. 1. Модификация меры эффекта (ММЭ): Когорта будет расширена, чтобы включить все уровни расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), классифицированные на три группы: рСКФ ≥60, 45–<60 и <45 мл/мин/1,73 м². Исходные характеристики между группами циталопрама высокой дозы (20 мг/сут) и низкой дозы (10 мг/сут) будут оценены с использованием стандартизованных разностей для всех категорий почечной функции вместе и внутри каждой категории рСКФ. Для балансировки исходных характеристик между группами циталопрама высокой и низкой дозы метод взвешивания по обратной вероятности лечения (ВОПЛ), основанный на баллах склонности, будет применен для всех категорий рСКФ вместе и внутри каждой категории. ММЭ будет оценена как на аддитивной, так и на мультипликативной шкалах. Для аддитивного взаимодействия будет использована биномиальная регрессия с идентификационной связью для оценки разностей рисков, включая член взаимодействия между группами доз и стратами рСКФ. Для мультипликативного взаимодействия модифицированная регрессия Пуассона оценит отношения рисков, включая член взаимодействия между группами доз и стратами рСКФ. Оцененная разность рисков и отношение рисков будут представлены как точечные оценки с их 95% ДИ в подгруппах. 2. Анализ с использованием высокопроизводительных вычислений, включающий более 700 популяционных когортных исследований новых пользователей, каждое из которых сравнивает 74 острых (30-дневных) исхода по стратам функции почек (PMID: 38186562), предположил, что использование циталопрама по сравнению с неиспользованием связано с вредом у пациентов с низкой функцией почек. Этот анализ использовал данные Онтарио с 1 января 2008 года по 1 марта 2020 года. Анализ подгруппы ограничит когорту периодами до 1 марта 2020 года (пересекающимися с периодом высокопроизводительных вычислений) и после 1 марта 2020 года (не пересекающимися). 3. Отношения рисков для всех исходов в течение 30 дней будут вычислены, чтобы проиллюстрировать эффект вмешательства с течением времени. Ожидается, что отношения рисков будут аналогичны отношениям рисков. 4. Анализы E-value будут выполнены для определения минимальной силы связи, которую неизмеренный искажающий фактор должен иметь как с назначенным лекарством, так и с исходом, чтобы устранить наблюдаемую связь. 5. Риск первичного исхода будет сравнен между новыми пользователями циталопрама 20 мг/сут и пожилыми людьми, не использующими циталопрам (непользователи). То же сравнение будет проведено для новых пользователей циталопрама 10 мг/сут по сравнению с непользователями. Будут использованы те же исходные характеристики и методы статистического анализа, что и в первичном анализе.

*Этот подход будет реализован только в случае продолжения анализа данных Альберты.* Из-за правил конфиденциальности в Канаде данные о пациентах на индивидуальном уровне из разных провинций не могут быть связаны. Вместо этого результаты из Онтарио и Альберты будут объединены с использованием метода, сохраняющего конфиденциальность, для обеспечения приватности данных и соблюдения нормативных требований. Предлагаемый подход включает единичную передачу суммарных результатов из каждой провинции исследовательской группе и будет адаптирован из методов, описанных Шу и др. 2025.