Citalopram y el riesgo de eventos adversos graves

Muchos adultos mayores experimentan trastornos de salud mental, incluidos depresión y ansiedad, junto con una función renal reducida. Citalopram, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, se prescribe frecuentemente a esta población para el tratamiento de la depresión y la ansiedad. Sin embargo, tanto el envejecimiento como la función renal deteriorada pueden resultar en concentraciones plasmáticas elevadas de citalopram, aumentando el riesgo de eventos adversos. Las referencias de prescripción, monografías de productos y otras fuentes estándar proporcionan recomendaciones inconsistentes sobre los ajustes de dosis inicial para pacientes con función renal baja. Esta inconsistencia puede contribuir a prácticas de dosificación variables en entornos clínicos, donde muchos adultos mayores con función renal reducida comienzan con citalopram a una dosis de 20 mg al día. En comparación con una dosis más baja de 10 mg al día, esta dosis más alta puede estar asociada con tasas aumentadas de caídas, fracturas, sangrado gastrointestinal, arritmias, hospitalización y mortalidad. A pesar de estos riesgos potenciales, las evaluaciones del mundo real siguen siendo limitadas. Análisis recientes utilizando un enfoque de alto rendimiento con bases de datos de salud de Ontario identificaron un mayor riesgo de resultados adversos en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (ERC), definida como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) menor de 45 mL/min/1.73 m² sin antecedentes de diálisis o trasplante renal, a quienes se les prescribió citalopram recientemente en comparación con una cohorte de no usuarios. Para investigar y validar más estos hallazgos preliminares, se planea un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población entre adultos mayores en Ontario, Canadá. Este estudio evaluará el riesgo a 30 días de eventos adversos graves tras el inicio de dosis altas versus bajas de citalopram en adultos mayores con función renal reducida, con el objetivo de informar prácticas de prescripción más seguras.

Métodos: Este estudio de cohorte retrospectivo basado en la población incluirá adultos mayores (de 66 años o más) con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) menor de 45 mL/min/1.73 m², que no reciben diálisis y no tienen antecedentes de trasplante renal. Los participantes serán identificados en Ontario, y potencialmente Alberta, a quienes se les dispensó una nueva prescripción ambulatoria de citalopram oral (10 o 20 mg al día) con un suministro mínimo de siete días. En Ontario, la acumulación de participantes ocurrirá del 1 de enero de 2008 al 1 de enero de 2025. Según la dosis diaria prescrita, los individuos serán categorizados en grupos de dosis baja (10 mg/día) y dosis alta (20 mg/día). Se aplicará ponderación por puntaje de propensión para equilibrar las características basales entre grupos. El resultado primario será un compuesto a 30 días de hospitalización por cualquier causa, visita al departamento de emergencias o mortalidad. Objetivos: El estudio evaluará si el inicio de citalopram en dosis alta (20 mg/día) versus dosis baja (10 mg/día) está asociado con un mayor riesgo a 30 días del resultado compuesto entre adultos mayores con función renal reducida. Además, el estudio evaluará si la categoría basal de TFGe modifica el riesgo del resultado compuesto a 30 días entre pacientes que inician dosis más altas versus más bajas de citalopram en el entorno ambulatorio. La cohorte se expandirá para incluir todos los niveles de TFGe basal, y la TFGe se categorizará como ≥60, 45-59, y <45 mL/min por 1.73 m².

Diseño del estudio y entorno: Fuentes de datos: Este estudio utilizará un diseño de cohorte retrospectivo basado en la población con datos administrativos de salud vinculados de Ontario, Canadá. Si la cohorte de Ontario no proporciona un tamaño de muestra suficiente, se incluirán datos administrativos de salud de Alberta utilizando la misma metodología. Los datos de Ontario se obtendrán de ICES (ices.on.ca), que gestiona de forma segura datos a nivel individual de todos los residentes de Ontario cubiertos por el sistema de salud de pagador único de la provincia. El uso de datos está autorizado bajo la sección 45 de la Ley de Protección de la Información de Salud Personal de Ontario, que no requiere revisión por un comité de ética en investigación. El estudio se basará en varias bases de datos de salud de Ontario: el Beneficio de Medicamentos de Ontario (ODB) para prescripciones, la Base de Datos de Personas Registradas (RPDB) para demografía y estado vital, la Base de Datos de Resúmenes de Alta del Instituto Canadiense de Información de Salud (CIHI-DAD) y el Sistema Nacional de Informes de Atención Ambulatoria (NACRS) para hospitalizaciones y visitas de emergencia, la Base de Datos del Plan de Seguro de Salud de Ontario (OHIP) para facturación médica, y el Sistema de Información de Laboratorios de Ontario (OLIS) para datos de laboratorio, incluida creatinina sérica para estimar la función renal. Si se utilizan datos de Alberta, se accederán a través de la Red de Enfermedad Renal de Alberta (AKDN), con datos disponibles hasta aproximadamente 2021. El protocolo del estudio, incluida la descripción, diseño y plan de análisis estadístico, se registrará públicamente antes de los análisis de resultados. Los resultados se informarán de acuerdo con las directrices RECORD.

Población del estudio: Se incluirán todos los adultos mayores (≥66 años) con una TFGe menor de 45 mL/min por 1.73 m², que no reciben diálisis y no tienen antecedentes de trasplante renal, y que recibieron una nueva prescripción ambulatoria de citalopram oral a una dosis inicial de 10 o 20 mg/día con un suministro de al menos 7 días entre 2008 y 2024. La fecha de dispensación de la prescripción se definirá como la fecha índice. Solo se incluirá la primera prescripción elegible por individuo para garantizar una entrada única en la cohorte. Cada individuo entrará en la cohorte solo una vez. Los pacientes serán clasificados como usuarios de citalopram de "dosis alta" o "dosis baja".

Características basales: Las variables basales se obtendrán de registros de salud, archivos censales, registros hospitalarios, datos de laboratorio y reclamaciones médicas. Estas variables incluirán características demográficas como edad, sexo, ruralidad y quintil de ingresos del vecindario, así como comorbilidades y uso de medicamentos. Las comorbilidades basales y la utilización de atención médica se evaluarán utilizando períodos retrospectivos de 5 años y 1 año desde la fecha índice, respectivamente. El uso de medicamentos basal se evaluará dentro de los 120 días previos a la fecha índice. Los pacientes elegibles deben tener una medición de creatinina sérica ambulatoria dentro de los 365 días previos a la entrada en la cohorte para permitir la estimación de TFGe utilizando la ecuación CKD-EPI 2021. Se excluirán los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, definidos como aquellos en diálisis o que han recibido un trasplante renal.

Resultados: El resultado primario es el compuesto a 30 días de hospitalización por cualquier causa, visita al departamento de emergencias o mortalidad. Solo se cuenta la primera hospitalización o visita al departamento de emergencias dentro de 30 días. Los componentes del resultado compuesto están codificados con precisión en los datos de ICES. La ventana de observación comienza en la fecha de dispensación de la prescripción y continúa durante 30 días. Se espera que la pérdida de seguimiento sea inferior al 0.3%, ya que el período de observación es inferior a 90 días y la emigración provincial anual en este grupo de edad está por debajo del 0.5%. La observación del participante se censurará en la primera ocurrencia del resultado de interés, muerte (si no es el resultado de interés) o 30 días después de la fecha índice, lo que ocurra primero.

Los resultados secundarios incluirán lo siguiente: 1) Cada componente del resultado compuesto primario, específicamente hospitalización por cualquier causa a 30 días, visita al departamento de emergencias por cualquier causa a 30 días y mortalidad por cualquier causa a 30 días, analizados por separado. 2) Un resultado compuesto a 30 días de ingreso hospitalario o visita al departamento de emergencias con delirium o encefalopatía (incluida desorientación, alteración transitoria de la conciencia u otros síntomas cognitivos), o un encuentro hospitalario que involucre una tomografía computarizada urgente de la cabeza. 3) Un resultado compuesto a 30 días de ingreso hospitalario o visita al departamento de emergencias con fractura (cadera, fémur, húmero, muñeca/antebrazo, pelvis o columna vertebral), caídas, hipotensión o síncope. 4) Un ingreso hospitalario o visita al departamento de emergencias a 30 días con un resultado compuesto de fibrilación/alereteo auricular, arritmia ventricular u otras arritmias (incluida inserción de marcapasos, palpitaciones, taquicardia no especificada, bloqueo auriculoventricular, taquicardia supraventricular, otros trastornos de conducción o desfibrilador cardíaco implantable).

Plan de análisis estadístico: Las variables categóricas se informarán como frecuencias y proporciones. Las variables continuas se presentarán como medias con desviaciones estándar (DE) o medianas con rangos intercuartílicos (RIC), según corresponda. Las características basales se compararán entre los grupos de dosis alta (20 mg/día) y dosis baja (10 mg/día) utilizando diferencias de medias estandarizadas (SMD). Una SMD absoluta mayor del 10% indicará un desequilibrio significativo.

Equilibrio del grupo comparador: Se utilizará la ponderación por probabilidad inversa del tratamiento (IPTW) basada en el puntaje de propensión para equilibrar las características basales entre los grupos de dosis alta (20 mg/día) y dosis baja (10 mg/día), incluyendo todos los predictores conocidos del uso de citalopram. Los puntajes de propensión se estimarán utilizando un modelo de regresión logística multivariable que incorpore todas las características basales. Se aplicarán los pesos del efecto promedio del tratamiento en los tratados (ATT), asignando a los pacientes en el grupo de dosis baja pesos calculados como (puntaje de propensión / [1 - puntaje de propensión]), mientras que los pacientes en el grupo de dosis alta recibirán un peso de 1. Este enfoque generará una pseudo-muestra ponderada de pacientes con citalopram de dosis baja (10 mg/día) con una distribución de características basales medidas similar a la del grupo de citalopram de dosis alta (20 mg/día). Las características basales se compararán entre grupos utilizando diferencias estandarizadas en muestras no ponderadas y ponderadas. Análisis de regresión: Para evaluar el resultado compuesto primario de hospitalización por cualquier causa, visita al departamento de emergencias por cualquier causa o mortalidad por cualquier causa, se utilizará una regresión de Poisson modificada para estimar la razón de riesgo (IC 95%), y una regresión binomial para estimar la diferencia de riesgo (IC 95%) en la cohorte ponderada, con el grupo de citalopram de dosis baja (10 mg/día) como referente. Análisis secundarios: Todos los resultados secundarios se probarán independientemente sin ajuste por comparaciones múltiples. Cada prueba se realizará y reportará por separado. De acuerdo con las mejores prácticas, el resultado primario se presentará con su valor P, y todos los resultados secundarios se reportarán como estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%.

Análisis adicionales: Se planean cinco análisis suplementarios. 1. Modificación de la medida de efecto (MME): La cohorte se expandirá para incluir todos los niveles de tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), categorizados en tres grupos: TFGe ≥60, 45-<60, y <45 mL/min/1.73 m². Las características basales entre los grupos de citalopram de dosis alta (20 mg/día) y dosis baja (10 mg/día) se evaluarán utilizando diferencias estandarizadas para todas las categorías de función renal combinadas y dentro de cada categoría de TFGe. Para equilibrar las características basales entre los grupos de citalopram de dosis alta y dosis baja, se aplicará el método de ponderación por probabilidad inversa del tratamiento (IPTW), basado en puntajes de propensión, para todas las categorías de TFGe combinadas y dentro de cada categoría. La MME se evaluará en escalas aditiva y multiplicativa. Para interacción aditiva, se usará regresión binomial con enlace de identidad para estimar diferencias de riesgo, incluyendo un término de interacción entre grupos de dosis y estratos de TFGe. Para interacción multiplicativa, la regresión de Poisson modificada estimará razones de riesgo, incluyendo un término de interacción entre grupos de dosis y estratos de TFGe. La diferencia de riesgo estimada y la razón de riesgo se reportarán como estimaciones puntuales con su IC 95% en los subgrupos. 2. Un análisis de computación de alto rendimiento que involucra más de 700 estudios de cohorte basados en la población de nuevos usuarios, cada uno comparando 74 resultados agudos (30 días) a través de estratos de función renal (PMID: 38186562), sugirió que el uso de citalopram versus no uso está asociado con daño en pacientes con función renal baja. Este análisis utilizó datos de Ontario del 1 de enero de 2008 al 1 de marzo de 2020. Un análisis de subgrupo restringirá la cohorte a períodos antes del 1 de marzo de 2020 (superpuesto con el período de computación de alto rendimiento) y después del 1 de marzo de 2020 (sin superposición). 3. Se calcularán razones de riesgo para todos los resultados dentro de 30 días para ilustrar el efecto de la intervención a lo largo del tiempo. Se espera que las razones de riesgo sean similares a las razones de riesgo. 4. Se realizarán análisis de valor E para determinar la fuerza mínima de asociación que un factor de confusión no medido requeriría tanto con el medicamento prescrito como con el resultado para eliminar la asociación observada. 5. El riesgo del resultado primario se comparará entre nuevos usuarios de 20 mg/día de citalopram y adultos mayores sin uso de citalopram (no usuarios). Se realizará la misma comparación para nuevos usuarios de 10 mg/día de citalopram versus no usuarios. Se emplearán las mismas características basales y métodos de análisis estadístico que en el análisis primario.

*Este enfoque se implementará solo si procede el análisis de datos de Alberta.* Debido a las regulaciones de privacidad en Canadá, los datos a nivel individual de pacientes de diferentes provincias no pueden vincularse. En cambio, los resultados de Ontario y Alberta se combinarán utilizando un método que preserve la privacidad para garantizar la privacidad de datos y el cumplimiento normativo. El enfoque propuesto implica una única transferencia de resultados a nivel de resumen de cada provincia al equipo de investigación y se adaptará de las técnicas descritas por Shu et al. 2025.