Citalopram en het risico op ernstige bijwerkingen

Veel oudere volwassenen ervaren psychische stoornissen, waaronder depressie en angst, in combinatie met verminderde nierfunctie. Citalopram, een selectieve serotonine-heropnameremmer, wordt vaak voorgeschreven aan deze populatie voor de behandeling van depressie en angst. Zowel veroudering als verminderde nierfunctie kunnen echter leiden tot verhoogde plasmaspiegels van citalopram, wat het risico op bijwerkingen vergroot. Voorschrijfreferenties, productmonografieën en andere standaardbronnen geven inconsistente aanbevelingen over initiële dosisaanpassingen voor patiënten met een lage nierfunctie. Deze inconsistentie kan bijdragen aan variabele doseringspraktijken in klinische settings, waar veel oudere volwassenen met verminderde nierfunctie beginnen met citalopram in een dosis van 20 mg per dag. Vergeleken met een lagere dosis van 10 mg per dag, kan deze hogere dosis geassocieerd zijn met verhoogde percentages vallen, fracturen, gastro-intestinale bloedingen, aritmieën, ziekenhuisopnames en sterfte. Ondanks deze potentiële risico's blijven real-world evaluaties beperkt. Recente analyses met een high-throughput benadering met gezondheidsdatabases in Ontario identificeerden een verhoogd risico op nadelige uitkomsten bij patiënten met gevorderde chronische nierziekte (CKD), gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) minder dan 45 ml/min/1,73 m² zonder voorgeschiedenis van dialyse of niertransplantatie, die nieuw citalopram kregen voorgeschreven vergeleken met een cohort niet-gebruikers. Om deze voorlopige bevindingen verder te onderzoeken en te valideren, is een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie gepland onder oudere volwassenen in Ontario, Canada. Deze studie zal het 30-dagen risico op ernstige bijwerkingen beoordelen na start van hoge versus lage doses citalopram bij oudere volwassenen met verminderde nierfunctie, met als doel veiligere voorschrijfpraktijken te informeren.

Methoden: Deze populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie zal oudere volwassenen (66 jaar of ouder) omvatten met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) minder dan 45 ml/min/1,73 m², die geen dialyse ondergaan en geen voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben. Deelnemers zullen worden geïdentificeerd uit Ontario, en mogelijk Alberta, die een nieuwe poliklinische recept voor oraal citalopram (10 of 20 mg per dag) hebben ontvangen met een minimale voorraad van zeven dagen. In Ontario zal de inclusie van deelnemers plaatsvinden van 1 januari 2008 tot 1 januari 2025. Op basis van de voorgeschreven dagelijkse dosis zullen individuen worden gecategoriseerd in lage-dosis (10 mg/dag) en hoge-dosis (20 mg/dag) groepen. Propensity score weging zal worden toegepast om baselinekenmerken tussen groepen in evenwicht te brengen. De primaire uitkomst zal een 30-dagen composiet zijn van ziekenhuisopname, spoedeisende hulpbezoek of sterfte door alle oorzaken. Doelstellingen: De studie zal beoordelen of starten met hoge-dosis (20 mg/dag) versus lage-dosis (10 mg/dag) citalopram geassocieerd is met een hoger 30-dagen risico op de composietuitkomst bij oudere volwassenen met verminderde nierfunctie. Daarnaast zal de studie evalueren of baseline eGFR-categorie het risico op de 30-dagen composietuitkomst modificeert bij patiënten die hogere versus lagere doses citalopram starten in de poliklinische setting. De cohort zal worden uitgebreid om alle niveaus van baseline eGFR te omvatten, en eGFR zal worden gecategoriseerd als ≥60, 45-59, en <45 ml/min per 1,73 m².

Studieontwerp en setting: Databronnen: Deze studie zal een populatiegebaseerd retrospectief cohortontwerp gebruiken met gekoppelde administratieve gezondheidsgegevens uit Ontario, Canada. Als de Ontario-cohort onvoldoende steekproefomvang biedt, zullen gezondheidsadministratieve gegevens uit Alberta worden opgenomen met dezelfde methodologie. Ontario-gegevens zullen worden verkregen van ICES (ices.on.ca), dat individueelniveau gegevens veilig beheert voor alle inwoners van Ontario gedekt door het provinciale enkelbetaler-gezondheidszorgsysteem. Gegevensgebruik is geautoriseerd onder sectie 45 van de Personal Health Information Protection Act van Ontario, wat geen ethische toetsing vereist. De studie zal putten uit verschillende Ontario-gezondheidsdatabases: de Ontario Drug Benefit (ODB) voor recepten, de Registered Persons Database (RPDB) voor demografie en vitale status, de Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) en National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) voor ziekenhuisopnames en spoedeisende hulpbezoeken, de Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database voor artsenfacturering, en de Ontario Laboratories Information System (OLIS) voor laboratoriumgegevens, inclusief serumcreatinine om nierfunctie te schatten. Als Alberta-gegevens worden gebruikt, zullen deze worden benaderd via het Alberta Kidney Disease Network (AKDN), met gegevens beschikbaar tot ongeveer 2021. Het studieprotocol, inclusief beschrijving, ontwerp en statistisch analyseplan, zal openbaar worden geregistreerd voor uitkomstenanalyses. Resultaten zullen worden gerapporteerd volgens RECORD-richtlijnen.

Studiepopulatie: Alle oudere volwassenen (≥66 jaar) met een eGFR minder dan 45 ml/min per 1,73 m², die geen dialyse ondergaan en geen voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben, en die een nieuw poliklinisch recept voor oraal citalopram ontvingen in een initiële dosis van 10 of 20 mg/dag met een voorraad van minimaal 7 dagen tussen 2008 en 2024, zullen worden geïncludeerd. De uitgiftedatum van het recept wordt gedefinieerd als de indexdatum. Alleen het eerste in aanmerking komende recept per individu zal worden opgenomen om unieke cohorttoetreding te waarborgen. Elk individu zal slechts één keer in de cohort worden opgenomen. Patiënten zullen worden geclassificeerd als "hoge-dosis" of "lage-dosis" citalopramgebruikers.

Baselinekenmerken: Baselinevariabelen zullen worden verkregen uit gezondheidsdossiers, volkstellingsbestanden, ziekenhuisdossiers, laboratoriumgegevens en artsenclaims. Deze variabelen zullen demografische kenmerken omvatten zoals leeftijd, geslacht, ruraliteit en inkomen per wijkkwintiel, evenals comorbiditeiten en medicatiegebruik. Baselinecomorbiditeiten en gezondheidszorggebruik zullen worden beoordeeld met respectievelijk 5-jaar en 1-jaar terugkijkperiodes vanaf de indexdatum. Baselinemedicatiegebruik zal worden geëvalueerd binnen 120 dagen voorafgaand aan de indexdatum. In aanmerking komende patiënten moeten een poliklinische serumcreatininemeting hebben binnen 365 dagen voorafgaand aan cohorttoetreding om schatting van eGFR mogelijk te maken met de 2021 CKD-EPI-vergelijking. Patiënten met eindstadium nierziekte, gedefinieerd als diegenen die dialyse ondergaan of een niertransplantatie hebben ontvangen, zullen worden uitgesloten.

Uitkomsten: De primaire uitkomst is het 30-dagen composiet van ziekenhuisopname, spoedeisende hulpbezoek of sterfte door alle oorzaken. Alleen de eerste ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek binnen 30 dagen wordt geteld. De componenten van de composietuitkomst zijn nauwkeurig gecodeerd in ICES-gegevens. Het observatievenster begint op de receptuitgiftedatum en loopt door voor 30 dagen. Verlies aan follow-up wordt verwacht minder dan 0,3% te zijn, aangezien de observatieperiode onder 90 dagen is en jaarlijkse provinciale emigratie in deze leeftijdsgroep onder 0,5% ligt. Deelnemersobservatie zal worden gecensureerd bij het eerste optreden van de uitkomst van belang, overlijden (indien niet de uitkomst van belang), of 30 dagen na de indexdatum, wat zich het eerst voordoet.

Secundaire uitkomsten zullen het volgende omvatten: 1) Elke component van de primaire composietuitkomst, specifiek 30-dagen ziekenhuisopname, spoedeisende hulpbezoek en sterfte door alle oorzaken, afzonderlijk geanalyseerd. 2) Een 30-dagen composietuitkomst van ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek met delirium of encefalopathie (inclusief desoriëntatie, tijdelijke verandering van bewustzijn, of andere cognitieve symptomen), of een ziekenhuiscontact met een dringende computertomografie van het hoofd. 3) Een 30-dagen composietuitkomst van ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek met fractuur (heup, femur, humerus, pols/onderarm, bekken, of wervelkolom), vallen, hypotensie, of syncope. 4) Een 30-dagen ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek met een composietuitkomst van atriumfibrilleren/flutter, ventriculaire aritmie, of andere aritmieën (inclusief pacemakerinsertie, hartkloppingen, niet-gespecificeerde tachycardie, atrioventriculair blok, supraventriculaire tachycardie, andere geleidingsstoornissen, of implanteerbare cardiale defibrillator).

Statistisch analyseplan: Categorische variabelen zullen worden gerapporteerd als frequenties en proporties. Continue variabelen zullen worden gepresenteerd als gemiddelden met standaarddeviaties (SD) of medianen met interkwartielbereiken (IQR), waar passend. Baselinekenmerken zullen worden vergeleken tussen de hoge-dosis (20 mg/dag) en lage-dosis (10 mg/dag) groepen met gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's). Een absolute SMD groter dan 10% zal een betekenisvolle onbalans aangeven.

Balanceren vergelijkingsgroep: Inverse probability of treatment weighting (IPTW) gebaseerd op de propensity score zal worden gebruikt om baselinekenmerken in evenwicht te brengen tussen de hoge-dosis (20 mg/dag) en lage-dosis (10 mg/dag) groepen, inclusief alle bekende voorspellers van citalopramgebruik. Propensity scores zullen worden geschat met een multivariabele logistische regressiemodel dat alle baselinekenmerken omvat. De average treatment effect in the treated (ATT) gewichten zullen worden toegepast, waarbij patiënten in de lage-dosis groep gewichten krijgen berekend als (propensity score / [1 - propensity score]), terwijl patiënten in de hoge-dosis groep een gewicht van 1 krijgen. Deze benadering zal een gewogen pseudo-steekproef genereren van lage-dosis citalopram (10 mg/dag) patiënten met een distributie van gemeten baselinekenmerken vergelijkbaar met die van de hoge-dosis citalopram (20 mg/dag) groep. Baselinekenmerken zullen worden vergeleken tussen groepen met gestandaardiseerde verschillen in zowel ongewenste als gewogen steekproeven. Regressieanalyse: Om de primaire composietuitkomst van ziekenhuisopname, spoedeisende hulpbezoek of sterfte door alle oorzaken te beoordelen, zal een gemodificeerde Poisson-regressie worden gebruikt om het risicoratio (95% BI) te schatten, en binomiale regressie zal worden gebruikt om het risicoverschil (95% BI) te schatten in de gewogen cohort, met de lage-dosis citalopram (10 mg/dag) groep als referent. Secundaire analyses: Alle secundaire uitkomsten zullen onafhankelijk worden getest zonder aanpassing voor meervoudige vergelijkingen. Elke test zal afzonderlijk worden uitgevoerd en gerapporteerd. In overeenstemming met beste praktijken zal de primaire uitkomst worden gepresenteerd met zijn P-waarde, en alle secundaire uitkomsten zullen worden gerapporteerd als puntschatters met 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Aanvullende analyses: Vijf aanvullende analyses zijn gepland. 1. Effectmaatmodificatie (EMM): De cohort zal worden uitgebreid om alle geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) niveaus te omvatten, gecategoriseerd in drie groepen: eGFR ≥60, 45-<60, en <45 ml/min/1,73 m². Baselinekenmerken tussen hoge-dosis (20 mg/dag) en lage-dosis (10 mg/dag) citalopram groepen zullen worden beoordeeld met gestandaardiseerde verschillen voor alle nierfunctiecategorieën gecombineerd en binnen elke eGFR-categorie. Om baselinekenmerken in evenwicht te brengen tussen hoge-dosis en lage-dosis citalopram groepen, zal de inverse probability of treatment weighting (IPTW) methode, gebaseerd op propensity scores, worden toegepast voor alle eGFR-categorieën gecombineerd en binnen elke categorie. EMM zal worden geëvalueerd op zowel additieve als multiplicatieve schalen. Voor additieve interactie zal binomiale regressie met een identity link worden gebruikt om risicoverschillen te schatten, inclusief een interactieterm tussen dosisgroepen en eGFR-strata. Voor multiplicatieve interactie zal gemodificeerde Poisson-regressie risicoratio's schatten, inclusief een interactieterm tussen dosisgroepen en eGFR-strata. Het geschatte risicoverschil en risicoratio zullen worden gerapporteerd als puntschatters met hun 95% BI in de subgroepen. 2. Een high-throughput computing analyse met meer dan 700 populatiegebaseerde, nieuwe-gebruiker cohortstudies, elk vergelijkend 74 acute (30-dagen) uitkomsten over nierfunctiestrata (PMID: 38186562), suggereerde dat citalopramgebruik versus geen gebruik geassocieerd is met schade bij patiënten met lage nierfunctie. Deze analyse gebruikte Ontario-gegevens van 1 januari 2008 tot 1 maart 2020. Een subgroepanalyse zal de cohort beperken tot periodes voor 1 maart 2020 (overlappend met de high-throughput computing periode) en na 1 maart 2020 (geen overlap). 3. Hazard ratio's voor alle uitkomsten binnen 30 dagen zullen worden berekend om het effect van de interventie over tijd te illustreren. Hazard ratio's worden verwacht vergelijkbaar te zijn met risicoratio's. 4. E-waarde analyses zullen worden uitgevoerd om de minimale associatiestrekte te bepalen die een niet-gemeten confounder zou vereisen met zowel het voorgeschreven medicijn als de uitkomst om de waargenomen associatie te elimineren. 5. Het risico op de primaire uitkomst zal worden vergeleken tussen nieuwe gebruikers van 20 mg/dag citalopram en oudere volwassenen zonder citalopramgebruik (niet-gebruikers). Dezelfde vergelijking zal worden uitgevoerd voor nieuwe gebruikers van 10 mg/dag citalopram versus niet-gebruikers. Dezelfde baselinekenmerken en statistische analysemethoden als in de primaire analyse zullen worden toegepast.

*Deze benadering zal alleen worden geïmplementeerd als analyse van Alberta-gegevens doorgaat.* Vanwege privacyregelgeving in Canada kunnen individueelniveau patiëntengegevens uit verschillende provincies niet worden gekoppeld. In plaats daarvan zullen resultaten uit Ontario en Alberta worden gecombineerd met een privacybeschermende methode om gegevensprivacy en regelgevingscompliance te waarborgen. De voorgestelde benadering omvat een enkele overdracht van samenvattingsniveau uitkomsten uit elke provincie naar het onderzoeksteam en zal worden aangepast van de technieken beschreven door Shu et al. 2025.