Citalopram og risikoen for alvorlige bivirkninger

Mange ældre voksne oplever psykiske lidelser, herunder depression og angst, i forbindelse med nedsat nyrefunktion. Citalopram, en selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer, bliver hyppigt ordineret til denne befolkningsgruppe til behandling af depression og angst. Imidlertid kan både aldring og nedsat nyrefunktion føre til forhøjede plasmakoncentrationer af citalopram, hvilket øger risikoen for bivirkninger. Ordinationsreferencer, produktmonografier og andre standardkilder giver inkonsistente anbefalinger vedrørende startdosisjusteringer for patienter med lav nyrefunktion. Denne inkonsistens kan bidrage til varierende doseringspraksisser i kliniske sammenhænge, hvor mange ældre med nedsat nyrefunktion starter på citalopram med en dosis på 20 mg dagligt. Sammenlignet med en lavere dosis på 10 mg dagligt, kan denne højere dosis være forbundet med øgede rater af fald, frakturer, gastrointestinal blødning, arytmier, indlæggelser og dødelighed. På trods af disse potentielle risici er evalueringer i den virkelige verden fortsat begrænsede. Nylige analyser, der anvendte en højtydende tilgang med sundhedsdatabaser fra Ontario, identificerede en øget risiko for uønskede udfald hos patienter med fremskreden kronisk nyresygdom (CKD), defineret som en estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) under 45 mL/min/1,73 m² uden historie for dialyse eller nyretransplantation, som nyligt var blevet ordineret citalopram sammenlignet med en kohorte af ikke-brugere. For yderligere at undersøge og validere disse foreløbige resultater er en populationsbaseret retrospektiv kohortestudie planlagt blandt ældre voksne i Ontario, Canada. Denne undersøgelse vil vurdere den 30-dages risiko for alvorlige bivirkninger efter påbegyndelse af høje versus lave doser af citalopram hos ældre med nedsat nyrefunktion, med det formål at informere om sikrere ordinationspraksisser.

Metoder: Denne populationsbaserede retrospektive kohortestudie vil omfatte ældre voksne (66 år eller ældre) med en estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) under 45 mL/min/1,73 m², som ikke modtager dialyse og ikke har en historie for nyretransplantation. Deltagere vil blive identificeret fra Ontario, og potentielt Alberta, som har fået udleveret en ny recept på oral citalopram (10 eller 20 mg dagligt) med en minimumsbeholdning på syv dage. I Ontario vil rekruttering af deltagere finde sted fra 1. januar 2008 til 1. januar 2025. Baseret på den ordinerede daglige dosis vil individer blive kategoriseret i lavdosis- (10 mg/dag) og højdosisgrupper (20 mg/dag). Propensitetsvægtning vil blive anvendt for at balancere baselinekarakteristika mellem grupperne. Det primære udfald vil være en 30-dages sammensætning af indlæggelse af enhver årsag, besøg på skadestue eller dødelighed. Formål: Undersøgelsen vil vurdere, om påbegyndelse af højdosis- (20 mg/dag) versus lavdosis-citalopram (10 mg/dag) er forbundet med en højere 30-dages risiko for det sammensatte udfald blandt ældre med nedsat nyrefunktion. Derudover vil undersøgelsen evaluere, om baseline eGFR-kategorien modificerer risikoen for det 30-dages sammensatte udfald blandt patienter, der påbegynder højere versus lavere doser af citalopram i ambulant regi. Kohorten vil blive udvidet til at omfatte alle niveauer af baseline eGFR, og eGFR vil blive kategoriseret som ≥60, 45-59 og <45 mL/min pr. 1,73 m².

Studiedesign og ramme: Datakilder: Denne undersøgelse vil anvende et populationsbaseret retrospektivt kohortedesign med sammenkædede administrative sundhedsdata fra Ontario, Canada. Hvis Ontariokohorten ikke giver tilstrækkelig stikprøvestørrelse, vil Albertas administrative sundhedsdata blive inkluderet ved hjælp af samme metodologi. Ontariodata vil blive hentet fra ICES (ices.on.ca), som sikkert administrerer individniveau data for alle Ontarioborgere dækket af provinsens enkeltbetaler-sundhedssystem. Dataanvendelse er autoriseret under paragraf 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke kræver gennemgang af etisk komité. Undersøgelsen vil trække på flere Ontarios sundhedsdatabaser: Ontario Drug Benefit (ODB) for recepter, Registered Persons Database (RPDB) for demografi og vitalstatus, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) og National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) for indlæggelser og akutte besøg, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database for lægefakturering og Ontario Laboratories Information System (OLIS) for laboratoriedata, herunder serumkreatinin til estimering af nyrefunktion. Hvis Albertadata anvendes, vil de blive tilgået gennem Alberta Kidney Disease Network (AKDN), med data tilgængelige op til omkring 2021. Studieprotokollen, inklusive beskrivelse, design og statistisk analyseplan, vil blive offentligt registreret før udfaldsanalyser. Resultater vil blive rapporteret i henhold til RECORD-retningslinjerne.

Studiepopulation: Alle ældre voksne (≥66 år) med en eGFR under 45 mL/min pr. 1,73 m², som ikke modtager dialyse og ikke har en historie for nyretransplantation, og som har modtaget en ny recept på oral citalopram i en startdosis på 10 eller 20 mg/dag med en beholdning på mindst 7 dage mellem 2008 og 2024, vil blive inkluderet. Uddelingsdatoen for recepten vil blive defineret som indeksdatoen. Kun den første kvalificerede recept pr. individ vil blive inkluderet for at sikre unikt kohorteindtræden. Hvert individ vil kun indtræde i kohorten én gang. Patienter vil blive klassificeret som enten "højdosis"- eller "lavdosis"-citaloprambrugere.

Baselinekarakteristika: Baselinevariable vil blive indhentet fra sundhedsjournaler, folketællingsfiler, hospitalsjournaler, laboratoriedata og lægeregninger. Disse variable vil omfatte demografiske karakteristika såsom alder, køn, landlighed og indkomstkvintil i nabolaget, samt komorbiditeter og lægemiddelanvendelse. Baselinekomorbiditeter og sundhedsudnyttelse vil blive vurderet ved hjælp af henholdsvis 5-årige og 1-årige tilbagebliksperioder fra indeksdatoen. Baseline lægemiddelanvendelse vil blive evalueret inden for 120 dage før indeksdatoen. Kvalificerede patienter skal have en ambulant serumkreatininmåling inden for 365 dage før kohorteindtræden for at muliggøre estimering af eGFR ved hjælp af 2021 CKD-EPI-ligningen. Patienter med terminal nyresvigt, defineret som dem på dialyse eller som har modtaget en nyretransplantation, vil blive ekskluderet.

Udfald: Det primære udfald er den 30-dages sammensætning af indlæggelse af enhver årsag, besøg på skadestue eller dødelighed. Kun den første indlæggelse eller skadestuebesøg inden for 30 dage tælles. Komponenterne i det sammensatte udfald er nøjagtigt kodet i ICES-data. Observationsvinduet begynder på receptens udleveringsdato og fortsætter i 30 dage. Tab til opfølgning forventes at være mindre end 0,3%, da observationsperioden er under 90 dage, og den årlige provinsielle udvandring i denne aldersgruppe er under 0,5%. Deltagerobservation vil blive censureret ved den første forekomst af det interesserende udfald, død (hvis ikke det interesserende udfald) eller 30 dage efter indeksdatoen, alt efter hvad der indtræffer først.

Sekundære udfald vil omfatte følgende: 1) Hver komponent af det primære sammensatte udfald, specifikt 30-dages indlæggelse af enhver årsag, skadestuebesøg af enhver årsag og dødelighed af enhver årsag, analyseret separat. 2) Et 30-dages sammensat udfald af hospitalsindlæggelse eller skadestuebesøg med delirium eller encefalopati (herunder desorientering, forbigående ændring af bevidsthed eller andre kognitive symptomer), eller et hospitalskontakt involverende en akut computertomografi-scanning af hovedet. 3) Et 30-dages sammensat udfald af hospitalsindlæggelse eller skadestuebesøg med fraktur (hofte, lårben, overarmsknogle, håndled/underarm, bækken eller rygsøjle), fald, hypotension eller synkope. 4) En 30-dages hospitalsindlæggelse eller skadestuebesøg med et sammensat udfald af atrieflimren/-flagren, ventrikulær arytmi eller andre arytmier (herunder pacemakerimplantation, hjertebanken, uspecificeret takykardi, atrioventrikulært blok, supraventrikulær takykardi, andre ledningsforstyrrelser eller implanterbar kardioverter-defibrillator).

Statistisk analyseplan: Kategoriske variable vil blive rapporteret som frekvenser og proportioner. Kontinuerte variable vil blive præsenteret som gennemsnit med standardafvigelser (SD) eller medianer med interkvartilområder (IQR), som passende. Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem højdosis- (20 mg/dag) og lavdosisgruppen (10 mg/dag) ved hjælp af standardiserede middelforskelle (SMD'er). En absolut SMD større end 10% vil indikere en meningsfuld ubalance.

Balancering af sammenligningsgruppe: Invers sandsynlighed for behandlingsvægtning (IPTW) baseret på propensitetsværdien vil blive anvendt til at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- (20 mg/dag) og lavdosisgruppen (10 mg/dag), inklusive alle kendte prædiktorer for citaloprambrug. Propensitetsværdier vil blive estimeret ved hjælp af en multivariabel logistisk regressionsmodel, der inkorporerer alle baselinekarakteristika. Den gennemsnitlige behandlingseffekt hos de behandlede (ATT) vægte vil blive anvendt, hvor patienter i lavdosisgruppen tildeles vægte beregnet som (propensitetsværdi / [1 - propensitetsværdi]), mens patienter i højdosisgruppen vil modtage en vægt på 1. Denne tilgang vil generere en vægtet pseudostikprøve af lavdosis-citalopram (10 mg/dag) patienter med en fordeling af målte baselinekarakteristika svarende til højdosis-citalopram (20 mg/dag) gruppen. Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem grupper ved hjælp af standardiserede forskelle i både uvejede og vejede stikprøver. Regressionsanalyse: For at vurdere det primære sammensatte udfald af indlæggelse af enhver årsag, skadestuebesøg af enhver årsag eller dødelighed af enhver årsag, vil en modificeret Poisson-regression blive anvendt til at estimere risikoforholdet (95% CI), og binomial regression vil blive anvendt til at estimere risikoforskellen (95% CI) i den vejede kohorte, med lavdosis-citalopram (10 mg/dag) gruppen som reference. Sekundære analyser: Alle sekundære udfald vil blive testet uafhængigt uden justering for multiple sammenligninger. Hver test vil blive udført og rapporteret separat. I overensstemmelse med bedste praksis vil det primære udfald blive præsenteret med sin P-værdi, og alle sekundære udfald vil blive rapporteret som punktestimater med 95% konfidensintervaller.

Yderligere analyser: Fem supplerende analyser er planlagt. 1. Effektmålingsmodifikation (EMM): Kohorten vil blive udvidet til at omfatte alle estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) niveauer, kategoriseret i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 og <45 mL/min/1,73 m². Baselinekarakteristika mellem højdosis- (20 mg/dag) og lavdosis-citalopramgrupper (10 mg/dag) vil blive vurderet ved hjælp af standardiserede forskelle for alle nyrefunktionskategorier kombineret og inden for hver eGFR-kategori. For at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- og lavdosis-citalopramgrupper vil metoden med invers sandsynlighed for behandlingsvægtning (IPTW), baseret på propensitetsværdier, blive anvendt for alle eGFR-kategorier kombineret og inden for hver kategori. EMM vil blive evalueret på både additiv og multiplikativ skala. For additiv interaktion vil binomial regression med en identitetslink blive anvendt til at estimere risikoforskelle, inklusive et interaktionsterm mellem dosisgrupper og eGFR-strata. For multiplikativ interaktion vil modificeret Poisson-regression estimere risikoforhold, inklusive et interaktionsterm mellem dosisgrupper og eGFR-strata. Den estimerede risikoforskel og risikoforhold vil blive rapporteret som punktestimater med deres 95% CI i undergrupperne. 2. En højtydende computing-analyse involverende over 700 populationsbaserede, nye-bruger kohortestudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dages) udfald på tværs af nyrefunktionsstrata (PMID: 38186562), foreslog, at citaloprambrug versus ikke-brug er forbundet med skade hos patienter med lav nyrefunktion. Denne analyse anvendte Ontariodata fra 1. januar 2008 til 1. marts 2020. En undergruppesanalyse vil begrænse kohorten til perioder før 1. marts 2020 (overlap med højtydende computing-perioden) og efter 1. marts 2020 (ingen overlap). 3. Hazard ratios for alle udfald inden for 30 dage vil blive beregnet for at illustrere interventionens effekt over tid. Hazard ratios forventes at være lignende risikoforhold. 4. E-værdianalyser vil blive udført for at bestemme den mindste associationsstyrke en umålt forvirrende faktor ville kræve med både receptpligtigt lægemiddel og udfald for at eliminere den observerede association. 5. Risikoen for det primære udfald vil blive sammenlignet mellem nye brugere af 20 mg/dag citalopram og ældre voksne uden citaloprambrug (ikke-brugere). Den samme sammenligning vil blive udført for nye brugere af 10 mg/dag citalopram versus ikke-brugere. De samme baselinekarakteristika og statistiske analysemetoder som i den primære analyse vil blive anvendt.

*Denne tilgang vil kun blive implementeret, hvis analyse af Albertadata fortsætter.* På grund af privatlivsregler i Canada kan individniveau patientdata fra forskellige provinser ikke sammenkædes. I stedet vil resultater fra Ontario og Alberta blive kombineret ved hjælp af en privatlivsbevarende metode for at sikre databeskyttelse og overholdelse af regler. Den foreslåede tilgang involverer en enkelt overførsel af resumé-niveau output fra hver provins til forskningsteamet og vil blive tilpasset fra de teknikker beskrevet af Shu et al. 2025.