Citalopram a riziko závažných nežádoucích účinků

Mnoho starších dospělých zažívá duševní poruchy, včetně deprese a úzkosti, v souvislosti se sníženou funkcí ledvin. Citalopram, selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, je této populaci často předepisován k léčbě deprese a úzkosti. Stárnutí i snížená funkce ledvin však mohou vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím citalopramu, což zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Referenční příručky, souhrny údajů o přípravku a další standardní zdroje poskytují nekonzistentní doporučení ohledně úpravy počáteční dávky u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Tato nekonzistence může přispívat k různorodé dávkovací praxi v klinickém prostředí, kde mnoho starších dospělých se sníženou funkcí ledvin začíná s citalopramem v dávce 20 mg denně. Ve srovnání s nižší dávkou 10 mg denně může být tato vyšší dávka spojena se zvýšeným výskytem pádů, zlomenin, gastrointestinálního krvácení, arytmií, hospitalizací a úmrtnosti. Navzdory těmto potenciálním rizikům jsou reálná hodnocení stále omezená. Nedávné analýzy využívající vysokokapacitní přístup s databázemi zdravotní péče v Ontariu identifikovaly zvýšené riziko nežádoucích výsledků u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin (CKD), definovaným jako odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) nižší než 45 ml/min/1,73 m² bez anamnézy dialýzy nebo transplantace ledvin, kterým byl nově předepsán citalopram ve srovnání s kohortou nepoužívajících. Pro další prozkoumání a ověření těchto předběžných zjištění je plánována populační retrospektivní kohortová studie mezi staršími dospělými v Ontariu v Kanadě. Tato studie posoudí 30denní riziko závažných nežádoucích událostí po zahájení vysokých versus nízkých dávek citalopramu u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin s cílem přispět k bezpečnější předepisovací praxi.

Metody: Tato populační retrospektivní kohortová studie zahrne starší dospělé (ve věku 66 let a více) s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) nižší než 45 ml/min/1,73 m², kteří nejsou na dialýze a nemají anamnézu transplantace ledvin. Účastníci budou identifikováni z Ontaria a potenciálně Alberty, kterým byl vydán nový ambulantní recept na perorální citalopram (10 nebo 20 mg denně) s minimální dodávkou na sedm dní. V Ontariu bude nábor účastníků probíhat od 1. ledna 2008 do 1. ledna 2025. Na základě předepsané denní dávky budou jednotlivci zařazeni do skupin s nízkou dávkou (10 mg/den) a vysokou dávkou (20 mg/den). K vyvážení základních charakteristik mezi skupinami bude použito vážení pomocí skóre propensity. Primárním výsledkem bude 30denní složený ukazatel hospitalizace z jakékoli příčiny, návštěvy pohotovosti nebo úmrtí. Cíle: Studie posoudí, zda zahájení léčby vysokou dávkou (20 mg/den) versus nízkou dávkou (10 mg/den) citalopramu je spojeno s vyšším 30denním rizikem složeného výsledku u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin. Dále studie vyhodnotí, zda kategorie výchozí eGFR modifikuje riziko 30denního složeného výsledku u pacientů zahajujících vyšší versus nižší dávky citalopramu v ambulantním prostředí. Kohorta bude rozšířena o všechny úrovně výchozí eGFR a eGFR bude kategorizována jako ≥60, 45–59 a <45 ml/min na 1,73 m².

Studijní design a prostředí: Zdroje dat: Tato studie použije populační retrospektivní kohortový design s propojenými administrativními zdravotními daty z Ontaria v Kanadě. Pokud ontarijská kohorta neposkytne dostatečnou velikost vzorku, budou zahrnuta zdravotní administrativní data z Alberty pomocí stejné metodologie. Data z Ontaria budou čerpána z ICES (ices.on.ca), které bezpečně spravuje data na úrovni jednotlivce pro všechny obyvatele Ontaria kryté provinčním systémem zdravotní péče s jediným plátcem. Využití dat je povoleno podle oddílu 45 zákona Ontaria o ochraně osobních zdravotních informací, který nevyžaduje posouzení etickou komisí pro výzkum. Studie bude čerpat z několika ontarijských zdravotních databází: Ontario Drug Benefit (ODB) pro recepty, Registered Persons Database (RPDB) pro demografické údaje a životní status, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) a National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) pro hospitalizace a pohotovostní návštěvy, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database pro úhrady lékařů a Ontario Laboratories Information System (OLIS) pro laboratorní data, včetně sérového kreatininu pro odhad funkce ledvin. Pokud budou použita data z Alberty, budou přístupná prostřednictvím Alberta Kidney Disease Network (AKDN), s daty dostupnými přibližně do roku 2021. Studijní protokol, včetně popisu, designu a plánu statistické analýzy, bude veřejně registrován před analýzou výsledků. Výsledky budou hlášeny v souladu s pokyny RECORD.

Studijní populace: Budou zahrnuti všichni starší dospělí (≥66 let) s eGFR nižší než 45 ml/min na 1,73 m², kteří nejsou na dialýze a nemají anamnézu transplantace ledvin, a kteří obdrželi nový ambulantní recept na perorální citalopram v počáteční dávce 10 nebo 20 mg/den s dodávkou na minimálně 7 dní mezi lety 2008 a 2024. Datum vydání receptu bude definováno jako indexové datum. Pouze první způsobilý recept na jednotlivce bude zahrnut, aby bylo zajištěno jedinečné vstup do kohorty. Každý jednotlivec vstoupí do kohorty pouze jednou. Pacienti budou klasifikováni jako uživatelé citalopramu s „vysokou dávkou“ nebo „nízkou dávkou“.

Základní charakteristiky: Základní proměnné budou získány ze zdravotních záznamů, sčítacích souborů, nemocničních záznamů, laboratorních dat a nároků lékařů. Tyto proměnné budou zahrnovat demografické charakteristiky, jako je věk, pohlaví, venkovský charakter a kvintil příjmu sousedství, stejně jako komorbidity a užívání léků. Základní komorbidity a využívání zdravotní péče budou hodnoceny pomocí 5letého a 1letého zpětného období od indexového data. Základní užívání léků bude hodnoceno do 120 dnů před indexovým datem. Způsobilí pacienti musí mít ambulantní měření sérového kreatininu do 365 dnů před vstupem do kohorty, aby bylo možné odhadnout eGFR pomocí rovnice CKD-EPI 2021. Pacienti s terminálním selháním ledvin, definovaní jako ti na dialýze nebo po transplantaci ledvin, budou vyloučeni.

Výsledky: Primárním výsledkem je 30denní složený ukazatel hospitalizace z jakékoli příčiny, návštěvy pohotovosti nebo úmrtí. Počítá se pouze první hospitalizace nebo návštěva pohotovosti do 30 dnů. Komponenty složeného výsledku jsou v datech ICES přesně kódovány. Pozorovací okno začíná datem vydání receptu a pokračuje 30 dní. Ztráta sledování se očekává menší než 0,3 %, protože pozorovací období je pod 90 dní a roční provinční emigrace v této věkové skupině je pod 0,5 %. Pozorování účastníka bude cenzorováno při prvním výskytu sledovaného výsledku, úmrtí (není-li sledovaným výsledkem) nebo 30 dnech po indexovém datu, podle toho, co nastane dříve.

Sekundární výsledky budou zahrnovat: 1) Každou složku primárního složeného výsledku, konkrétně 30denní hospitalizaci z jakékoli příčiny, návštěvu pohotovosti z jakékoli příčiny a úmrtnost z jakékoli příčiny, analyzované samostatně. 2) 30denní složený výsledek hospitalizace nebo návštěvy pohotovosti s deliriem nebo encefalopatií (včetně dezorientace, přechodné změny vědomí nebo jiných kognitivních příznaků) nebo nemocničního setkání zahrnujícího urgentní výpočetní tomografii hlavy. 3) 30denní složený výsledek hospitalizace nebo návštěvy pohotovosti se zlomeninou (kyčle, femuru, humeru, zápěstí/předloktí, pánve nebo páteře), pády, hypotenzí nebo synkopou. 4) 30denní hospitalizace nebo návštěva pohotovosti se složeným výsledkem fibrilace síní/flutteru, komorové arytmie nebo jiných arytmií (včetně implantace kardiostimulátoru, palpitací, nespecifikované tachykardie, atrioventrikulárního bloku, supraventrikulární tachykardie, jiných poruch vedení nebo implantabilního kardiostimulátoru s defibrilátorem).

Plán statistické analýzy: Kategorické proměnné budou hlášeny jako frekvence a proporce. Spojité proměnné budou prezentovány jako průměry se směrodatnými odchylkami (SD) nebo mediány s mezikvartilovými rozsahy (IQR), podle vhodnosti. Základní charakteristiky budou porovnány mezi skupinami s vysokou dávkou (20 mg/den) a nízkou dávkou (10 mg/den) pomocí standardizovaných středních rozdílů (SMD). Absolutní SMD větší než 10 % bude indikovat významnou nerovnováhu.

Vyvažování srovnávací skupiny: K vyvážení základních charakteristik mezi skupinami s vysokou dávkou (20 mg/den) a nízkou dávkou (10 mg/den) bude použito vážení inverzní pravděpodobnosti léčby (IPTW) založené na skóre propensity, včetně všech známých prediktorů užívání citalopramu. Skóre propensity budou odhadnuta pomocí multivariačního logistického regresního modelu zahrnujícího všechny základní charakteristiky. Budou použity váhy průměrného léčebného účinku u léčených (ATT), přičemž pacientům ve skupině s nízkou dávkou budou přiřazeny váhy vypočtené jako (skóre propensity / [1 - skóre propensity]), zatímco pacientům ve skupině s vysokou dávkou bude přiřazena váha 1. Tento přístup vytvoří vážený pseudovýběr pacientů s nízkou dávkou citalopramu (10 mg/den) s distribucí měřených základních charakteristik podobnou skupině s vysokou dávkou citalopramu (20 mg/den). Základní charakteristiky budou porovnány mezi skupinami pomocí standardizovaných rozdílů ve vážených i nevážených vzorcích. Regresní analýza: Pro posouzení primárního složeného výsledku hospitalizace z jakékoli příčiny, návštěvy pohotovosti z jakékoli příčiny nebo úmrtí z jakékoli příčiny bude použita modifikovaná Poissonova regrese k odhadu rizikového poměru (95% CI) a binomická regrese k odhadu rizikového rozdílu (95% CI) ve vážené kohortě, se skupinou s nízkou dávkou citalopramu (10 mg/den) jako referenční. Sekundární analýzy: Všechny sekundární výsledky budou testovány nezávisle bez úpravy pro vícenásobná srovnání. Každý test bude proveden a hlášen samostatně. V souladu s osvědčenými postupy bude primární výsledek prezentován s jeho P-hodnotou a všechny sekundární výsledky budou hlášeny jako bodové odhady s 95% intervaly spolehlivosti.

Další analýzy: Je plánováno pět doplňkových analýz. 1. Modifikace míry účinku (EMM): Kohorta bude rozšířena o všechny úrovně odhadované glomerulární filtrace (eGFR), kategorizované do tří skupin: eGFR ≥60, 45–<60 a <45 ml/min/1,73 m². Základní charakteristiky mezi skupinami s vysokou dávkou (20 mg/den) a nízkou dávkou (10 mg/den) citalopramu budou hodnoceny pomocí standardizovaných rozdílů pro všechny kategorie renální funkce dohromady a v rámci každé kategorie eGFR. Pro vyvážení základních charakteristik mezi skupinami s vysokou a nízkou dávkou citalopramu bude pro všechny kategorie eGFR dohromady a v rámci každé kategorie použita metoda vážení inverzní pravděpodobnosti léčby (IPTW) založená na skóre propensity. EMM bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále. Pro aditivní interakci bude použita binomická regrese s identitní spojovací funkcí k odhadu rizikových rozdílů, včetně interakčního členu mezi dávkovými skupinami a stratami eGFR. Pro multiplikativní interakci bude modifikovaná Poissonova regrese odhadovat rizikové poměry, včetně interakčního členu mezi dávkovými skupinami a stratami eGFR. Odhadnutý rizikový rozdíl a rizikový poměr budou hlášeny jako bodové odhady s jejich 95% CI v podskupinách. 2. Vysokokapacitní výpočetní analýza zahrnující přes 700 populačních kohortových studií nových uživatelů, z nichž každá porovnávala 74 akutních (30denních) výsledků napříč stratami funkce ledvin (PMID: 38186562), naznačila, že užívání citalopramu versus neužívání je spojeno s poškozením u pacientů s nízkou funkcí ledvin. Tato analýza použila data z Ontaria od 1. ledna 2008 do 1. března 2020. Podskupinová analýza omezí kohortu na období před 1. březnem 2020 (překrývající se s obdobím vysokokapacitních výpočtů) a po 1. březnu 2020 (bez překrytí). 3. Nebezpečnostní poměry pro všechny výsledky do 30 dnů budou vypočteny k ilustraci účinku intervence v čase. Očekává se, že nebezpečnostní poměry budou podobné rizikovým poměrům. 4. Budou provedeny analýzy E-hodnoty k určení minimální síly asociace, kterou by neměný rušivý faktor vyžadoval s předepsaným lékem i výsledkem, aby eliminoval pozorovanou asociaci. 5. Riziko primárního výsledku bude porovnáno mezi novými uživateli 20 mg/den citalopramu a staršími dospělými bez užívání citalopramu (neužívající). Stejné srovnání bude provedeno pro nové uživatele 10 mg/den citalopramu versus neužívající. Budou použity stejné základní charakteristiky a metody statistické analýzy jako v primární analýze.

*Tento přístup bude implementován pouze v případě, že bude pokračovat analýza dat z Alberty.* Kvůli předpisům o ochraně soukromí v Kanadě nelze propojit data na úrovni jednotlivce z různých provincií. Místo toho budou výsledky z Ontaria a Alberty kombinovány pomocí metody zachovávající soukromí, aby byla zajištěna ochrana dat a dodržování předpisů. Navrhovaný přístup zahrnuje jednorázový přenos souhrnných výstupů z každé provincie výzkumnému týmu a bude adaptován z technik popsaných Shu et al. 2025.