Sitalopraami ja vakavien haittatapahtumien riski

Monet iäkkäät kokevat mielenterveyden häiriöitä, kuten masennusta ja ahdistusta, yhdessä heikentyneen munuaisten toiminnan kanssa. Citalopramia, joka on selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä, määrätään usein tälle väestöryhmälle masennuksen ja ahdistuksen hoitoon. Ikääntyminen ja heikentynyt munuaisten toiminta voivat kuitenkin johtaa kohonneisiin citalopramin plasmapitoisuuksiin, mikä lisää haittatapahtumien riskiä. Reseptiohjeet, tuotemonografiat ja muut vakiovarat lähteet antavat ristiriitaisia suosituksia aloitusannoksen säätämisestä potilaille, joilla on alhainen munuaisten toiminta. Tämä epäjohdonmukaisuus saattaa osaltaan vaikuttaa vaihteleviin annostelukäytäntöihin kliinisissä tilanteissa, joissa monet iäkkäät, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, aloittavat citalopramin 20 mg päivittäisellä annoksella. Verrattuna alhaisempaan 10 mg päivittäiseen annokseen, tämä korkeampi annos saattaa liittyä lisääntyneisiin kaatumisten, murtumien, ruoansulatuskanavan verenvuotojen, rytmihäiriöiden, sairaalahoitoon joutumisen ja kuolleisuuden määriin. Näistä mahdollisista riskeistä huolimatta käytännön arvioinnit ovat edelleen rajalliset. Viimeaikaiset analyysit, jotka käyttivät Ontarion terveystietokantoja hyödyntävää suorituskykyistä lähestymistapaa, tunnistivat lisääntyneen haittatulosten riskin potilailla, joilla on edistynyt krooninen munuaissairaus (CKD), määriteltynä arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) alle 45 ml/min/1,73 m² ilman dialyysin tai munuaisensiirron historiaa, ja jotka olivat juuri saaneet citalopramin reseptin verrattuna ei-käyttäjäkohorttiin. Jatkaakseen näiden alustavien havaintojen tutkimista ja vahvistamista, suunnitellaan väestöpohjainen retrospektiivinen kohorttitutkimus Ontarion, Kanadan, iäkkäistä aikuisista. Tämä tutkimus arvioi 30 päivän riskiä vakaville haittatapahtumille korkean ja alhaisen citalopramin annoksen aloittamisen jälkeen iäkkäillä aikuisilla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, tavoitteenaan ohjata turvallisempia reseptiohjeita.

Menetelmät: Tämä väestöpohjainen retrospektiivinen kohorttitutkimus sisältää iäkkäät aikuiset (66-vuotiaat tai sitä vanhemmat), joiden arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) on alle 45 ml/min/1,73 m², jotka eivät ole dialyysihoidossa eivätkä ole saaneet munuaisensiirtoa. Osallistujat tunnistetaan Ontariosta ja mahdollisesti Albertasta, joille on määrätty uusi avohoidon resepti suun kautta otettavalle citalopramille (10 tai 20 mg päivässä) vähintään seitsemän päivän tarjonnalla. Ontariossa osallistujien kerääntyminen tapahtuu 1. tammikuuta 2008 alkaen 1. tammikuuta 2025 asti. Määrättyyn päivittäiseen annokseen perustuen yksilöt luokitellaan alhaiseen annokseen (10 mg/päivä) ja korkeaan annokseen (20 mg/päivä). Taipumuspistepainotusta sovelletaan tasapainottamaan ryhmien välistä perusominaisuuksia. Ensisijainen lopputulos on 30 päivän yhdistelmä kaiken syyn sairaalahoitoon joutumisesta, ensiapuosastokäynnistä tai kuolleisuudesta. Tavoitteet: Tutkimus arvioi, liittyykö korkean annoksen (20 mg/päivä) vs. alhaisen annoksen (10 mg/päivä) citalopramin aloittaminen korkeampaan 30 päivän yhdistelmälopputuloksen riskiin iäkkäillä aikuisilla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Lisäksi tutkimus arvioi, muokkaako perustason eGFR-luokka 30 päivän yhdistelmälopputuloksen riskiä potilailla, jotka aloittavat korkeammat vs. alhaisemmat citalopramin annokset avohoidossa. Kohorttia laajennetaan sisältämään kaikki perustason eGFR-tasot, ja eGFR luokitellaan seuraavasti: ≥60, 45-59 ja <45 ml/min per 1,73 m².

Tutkimussuunnittelu ja -asetelma: Tietolähteet: Tämä tutkimus käyttää väestöpohjaista retrospektiivista kohorttisuunnittelua linkitettyine hallinnollisine terveystietoineen Ontariosta, Kanadasta. Jos Ontarion kohortti ei tarjoa riittävää otoskokoa, Albertan terveyshallinnon tietoja sisällytetään käyttäen samaa metodologiaa. Ontarion tiedot perustuvat ICES:iin (ices.on.ca), joka hallinnoi turvallisesti yksilötason tietoja kaikille Ontarion asukkaille, joita kattaa maakunnan yhden maksajan terveydenhuoltojärjestelmä. Tietojen käyttö on valtuutettu Ontarion henkilötietojen suojalain 45 §:n mukaisesti, joka ei vaadi tutkimuseettisen lautakunnan tarkastusta. Tutkimus hyödyntää useita Ontarion terveystietokantoja: Ontario Drug Benefit (ODB) resepteille, Registered Persons Database (RPDB) demografisille tiedoille ja elossaolo- ja kuolemantilalle, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) ja National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) sairaalahoidoille ja ensiapuosastokäynneille, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database lääkärimaksutuksille ja Ontario Laboratories Information System (OLIS) laboratoriotiedoille, mukaan lukien seerumin kreatiniini munuaisten toiminnan arvioimiseksi. Jos Albertan tietoja käytetään, niihin pääsee käsiksi Alberta Kidney Disease Network (AKDN) -verkoston kautta, ja tiedot ovat saatavilla noin vuoteen 2021 asti. Tutkimusprotokolla, mukaan lukien kuvaus, suunnittelu ja tilastoanalyysisuunnitelma, rekisteröidään julkisesti ennen lopputulosanalyysiä. Tulokset raportoidaan RECORD-ohjeiden mukaisesti.

Tutkimuspopulaatio: Kaikki iäkkäät aikuiset (≥66 vuotta), joiden eGFR on alle 45 ml/min per 1,73 m², jotka eivät ole dialyysihoidossa eivätkä ole saaneet munuaisensiirtoa, ja jotka saivat uuden avohoidon reseptin suun kautta otettavalle citalopramille aloitusannoksella 10 tai 20 mg/päivä vähintään 7 päivän tarjonnalla vuosien 2008 ja 2024 välillä, sisällytetään. Reseptin luovutusajankohta määritellään indeksipäiväksi. Vain ensimmäinen kelvollinen resepti kohden yksilöä sisällytetään varmistaen ainutlaatuisen kohorttiosallistumisen. Jokainen yksilö osallistuu kohorttiin vain kerran. Potilaat luokitellaan joko "korkean annoksen" tai "alhaisen annoksen" citalopramin käyttäjiksi.

Perusominaisuudet: Perusmuuttujat saadaan terveystiedoista, väestörekisteritiedoista, sairaalarekistereistä, laboratoriotiedoista ja lääkärinlaskutuksista. Näihin muuttujiin kuuluvat demografiset ominaisuudet, kuten ikä, sukupuoli, maaseutuasutus ja naapuruston tulokvintiilit, sekä sairaudet ja lääkekäyttö. Perustason sairaudet ja terveydenhuollon käyttö arvioidaan käyttämällä 5 vuoden ja 1 vuoden takautuvia tarkastelujaksoja indeksipäivästä lähtien. Perustason lääkekäyttö arvioidaan 120 päivän sisällä ennen indeksipäivää. Kelvollisten potilaiden on oltava suorittaneet avohoidon seerumin kreatiniini-mittauksen 365 päivän sisällä ennen kohorttiosallistumista, jotta eGFR voidaan arvioida käyttäen vuoden 2021 CKD-EPI-yhtälöä. Potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, määriteltynä dialyysihoidossa olevat tai munuaisensiirron saaneet, suljetaan pois.

Lopputulokset: Ensisijainen lopputulos on 30 päivän yhdistelmä kaiken syyn sairaalahoitoon joutumisesta, ensiapuosastokäynnistä tai kuolleisuudesta. Vain ensimmäinen sairaalahoitoon joutuminen tai ensiapuosastokäynti 30 päivän sisällä lasketaan. Yhdistelmälopputuloksen komponentit on koodattu tarkasti ICES-tiedoissa. Tarkkailujakso alkaa reseptin täyttöpäivästä ja jatkuu 30 päivän ajan. Seurannan katkeaminen odotetaan olevan alle 0,3 %, koska tarkkailujakso on alle 90 päivää ja vuotuinen maakuntien välinen muuttoliike tässä ikäryhmässä on alle 0,5 %. Osallistujan tarkkailu katkaistaan ensimmäisen esiintyessä kiinnostuksen kohteena olevasta lopputuloksesta, kuolemasta (jos se ei ole kiinnostuksen kohteen lopputulos) tai 30 päivän jälkeen indeksipäivästä, kumpi tapahtuu ensin.

Toissijaiset lopputulokset sisältävät seuraavat: 1) Jokainen ensisijaisen yhdistelmälopputuloksen komponentti, erityisesti 30 päivän kaiken syyn sairaalahoitoon joutuminen, kaiken syyn ensiapuosastokäynti ja kaiken syyn kuolleisuus, analysoituna erikseen. 2) 30 päivän yhdistelmälopputulos sairaalahoitoon joutumisesta tai ensiapuosastokäynnistä, jossa on delirium tai enkefalopatia (mukaan lukien suunnanmenetys, väliaikainen tietoisuuden muutos tai muut kognitiiviset oireet), tai sairaalakäynti, johon liittyy kiireellinen pääkohteen tietokonetomografia. 3) 30 päivän yhdistelmälopputulos sairaalahoitoon joutumisesta tai ensiapuosastokäynnistä, jossa on murtuma (lonkka, reisiluu, olkavarsi, ranteen tai kyynärvarren, lantion tai selkärangan), kaatumiset, hypotensio tai pyörtymiskohtaus. 4) 30 päivän sairaalahoitoon joutuminen tai ensiapuosastokäynti yhdistelmälopputuloksella, jossa on eteisvärinä/eiteisvärinä, kammiorytmi häiriö tai muut rytmihäiriöt (mukaan lukien sydämentahdistimen asennus, sydämentykytys, määrittelemätön takykardia, atrioventrikulaarinen blokkio, supraventrikulaarinen takykardia, muut johtumishäiriöt tai implantoitava sydämen defibrillaattori).

Tilastoanalyysisuunnitelma: Kategoriset muuttujat raportoidaan frekvensseinä ja osuuksina. Jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvoina keskihajontoineen (SD) tai mediaaneina kvartiilivälein (IQR), tarpeen mukaan. Perusominaisuuksia verrataan korkean annoksen (20 mg/päivä) ja alhaisen annoksen (10 mg/päivä) ryhmien välillä käyttäen standardoituja keskiarvoeroja (SMD). Absoluuttinen SMD yli 10 % osoittaa merkittävän epätasapainon.

Vertailuryhmän tasapainottaminen: Käänteistä hoitotodennäköisyyspainotusta (IPTW) taipumuspisteeseen perustuen käytetään tasapainottamaan perusominaisuuksia korkean annoksen (20 mg/päivä) ja alhaisen annoksen (10 mg/päivä) ryhmien välillä, mukaan lukien kaikki tunnetut citalopramin käytön ennustajat. Taipumuspisteet estimoidaan käyttäen monimuuttujalogistista regressiomallia, joka sisältää kaikki perusominaisuudet. Keskimääräinen hoitovaikutus hoidetuissa (ATT) painot sovelletaan, antaen potilaille alhaisen annoksen ryhmässä painot laskettuna (taipumuspiste / [1 - taipumuspiste]), kun taas potilaat korkean annoksen ryhmässä saavat painon 1. Tämä lähestymistapa tuottaa painotetun pseudonäytteen alhaisen annoksen citalopramin (10 mg/päivä) potilaista, joiden mitattujen perusominaisuuksien jakauma on samankaltainen kuin korkean annoksen citalopramin (20 mg/päivä) ryhmällä. Perusominaisuuksia verrataan ryhmien välillä käyttäen standardoituja eroja sekä painottomissa että painotetuissa näytteissä. Regressioanalyysi: Ensisijaisen yhdistelmälopputuloksen, kaiken syyn sairaalahoitoon joutumisen, kaiken syyn ensiapuosastokäynnin tai kaiken syyn kuolleisuuden, arvioimiseksi käytetään modifioitua Poisson-regressiota riskisuhteen (95 % CI) estimoimiseksi ja binomiregressiota riskieron (95 % CI) estimoimiseksi painotetussa kohortissa, jossa alhaisen annoksen citalopramin (10 mg/päivä) ryhmä on vertailuryhmä. Toissijaiset analyysit: Kaikki toissijaiset lopputulokset testataan itsenäisesti ilman monivertailujen säätöä. Jokainen testi suoritetaan ja raportoidaan erikseen. Parhaiden käytäntöjen mukaisesti ensisijainen lopputulos esitetään P-arvollaan, ja kaikki toissijaiset lopputulokset raportoidaan pistearvioina 95 % luottamusvälein.

Lisäanalyysit: Viisi täydentävää analyysiä on suunniteltu. 1. Vaikutusmittarin muokkaus (EMM): Kohorttia laajennetaan sisältämään kaikki arvioidut glomerulaariset suodatusnopeustasot (eGFR), luokiteltuna kolmeen ryhmään: eGFR ≥60, 45-<60 ja <45 ml/min/1,73 m². Perusominaisuuksia korkean annoksen (20 mg/päivä) ja alhaisen annoksen (10 mg/päivä) citalopramin ryhmien välillä arvioidaan käyttäen standardoituja eroja kaikille munuaisten toimintaluokille yhdistettynä ja kussakin eGFR-luokassa. Tasapainottaakseen perusominaisuuksia korkean ja alhaisen annoksen citalopramin ryhmien välillä, käänteistä hoitotodennäköisyyspainotusmenetelmää (IPTW), joka perustuu taipumuspisteisiin, sovelletaan kaikille eGFR-luokille yhdistettynä ja kussakin luokassa. EMM arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla. Additiiviselle vuorovaikutukselle käytetään binomiregressiota identiteettilinkillä riskierojen estimoimiseksi, sisältäen vuorovaikutustermin annosryhmien ja eGFR-kerrosten välillä. Multiplikatiiviselle vuorovaikutukselle modifioitu Poisson-regressio estimoi riskisuhteet, sisältäen vuorovaikutustermin annosryhmien ja eGFR-kerrosten välillä. Arvioitu riskiero ja riskisuhde raportoidaan pistearvioina niiden 95 % CI:n kanssa alaryhmissä. 2. Suorituskykyinen laskenta-analyysi, joka sisälsi yli 700 väestöpohjaista uuden käyttäjän kohorttitutkimusta, joista jokainen vertaili 74 akuuttia (30 päivän) lopputulosta munuaisten toimintakerrosten välillä (PMID: 38186562), ehdotti, että citalopramin käyttö vs. ei-käyttö liittyy haittaan potilailla, joilla on alhainen munuaisten toiminta. Tämä analyysi käytti Ontarion tietoja 1. tammikuuta 2008 alkaen 1. maaliskuuta 2020 asti. Alaryhmäanalyysi rajoittaa kohortin ajanjaksoihin ennen 1. maaliskuuta 2020 (päällekkäin suorituskykyisen laskennan ajanjakson kanssa) ja 1. maaliskuuta 2020 jälkeen (ei päällekkäisyyttä). 3. Kaikkien lopputulosten 30 päivän sisällä vaarantuneisuussuhteet lasketaan havainnollistamaan intervention vaikutusta ajan kuluessa. Vaarantuneisuussuhteet odotetaan olevan samankaltaisia kuin riskisuhteet. 4. E-arvon analyysejä suoritetaan määrittämään minimiassosiaatiovoima, jonka mittamaton sekoittaja vaatisi sekä reseptilääkkeen että lopputuloksen kanssa poistaakseen havaittun assosiaation. 5. Ensisijaisen lopputuloksen riskiä verrataan uusien 20 mg/päivä citalopramin käyttäjien ja iäkkäiden aikuisten, jotka eivät käytä citalopramia (ei-käyttäjät), välillä. Sama vertailu suoritetaan uusille 10 mg/päivä citalopramin käyttäjille vs. ei-käyttäjille. Samat perusominaisuudet ja tilastoanalyysimenetelmät kuin ensisijaisessa analyysissä käytetään.

*Tämä lähestymistapa toteutetaan vain, jos Albertan tietojen analyysi etenee.* Kanadan tietosuoja-asetusten vuoksi eri maakuntien yksilötason potilastietoja ei voida linkittää. Sen sijaan Ontarion ja Albertan tulokset yhdistetään käyttäen tietosuojaa säilyttävää menetelmää varmistaakseen tietosuojan ja sääntelynmukaisuuden. Ehdotettu lähestymistapa sisältää yhden yhteenvedon tason tulosten siirron kustakin maakunnasta tutkimusryhmälle ja mukautetaan Shu ym. 2025 kuvatuista tekniikoista.