Citalopram och risken för allvarliga biverkningar

Många äldre vuxna upplever psykiska störningar, inklusive depression och ångest, i samband med nedsatt njurfunktion. Citalopram, en selektiv serotoninåterupptagshämmare, föreskrivs ofta till denna befolkning för behandling av depression och ångest. Men både åldrande och nedsatt njurfunktion kan leda till förhöjda plasmakoncentrationer av citalopram, vilket ökar risken för biverkningar. Föreskrivningsreferenser, produktmonografier och andra standardkällor ger inkonsekventa rekommendationer angående initiala dosjusteringar för patienter med låg njurfunktion. Denna inkonsekvens kan bidra till varierande doseringspraxis i kliniska miljöer, där många äldre vuxna med nedsatt njurfunktion börjar med citalopram i en dos på 20 mg per dag. Jämfört med en lägre dos på 10 mg per dag kan denna högre dos vara förknippad med ökad frekvens av fall, frakturer, gastrointestinal blödning, arytmier, sjukhusinläggning och dödlighet. Trots dessa potentiella risker är verklighetsbaserade utvärderingar fortfarande begränsade. Nyligen genomförda analyser med en högflödesmetod med Ontarios hälso- och sjukvårdsdatabaser identifierade en ökad risk för negativa utfall hos patienter med avancerad kronisk njursjukdom (CKD), definierad som en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) mindre än 45 mL/min/1.73 m² utan tidigare dialys eller njurtransplantation, som nyligen hade fått citalopram utskrivet jämfört med en kohort av icke-användare. För att ytterligare undersöka och validera dessa preliminära fynd planeras en populationsbaserad retrospektiv kohortstudie bland äldre vuxna i Ontario, Kanada. Denna studie kommer att utvärdera 30-dagarsrisken för allvarliga biverkningar efter initiering av höga kontra låga doser av citalopram hos äldre vuxna med nedsatt njurfunktion, med målet att informera om säkrare föreskrivningspraxis.

Metoder: Denna populationsbaserade retrospektiva kohortstudie kommer att inkludera äldre vuxna (66 år eller äldre) med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) mindre än 45 mL/min/1.73 m², som inte får dialys och inte har någon tidigare njurtransplantation. Deltagare kommer att identifieras från Ontario, och potentiellt Alberta, som har fått ett nytt utskrivet recept för oralt citalopram (10 eller 20 mg per dag) med en minsta dagförsörjning på sju dagar. I Ontario kommer deltagarrekrytering att ske från 1 januari 2008 till 1 januari 2025. Baserat på den föreskrivna dagliga dosen kommer individer att kategoriseras i lågdosgruppen (10 mg/dag) och högdosgruppen (20 mg/dag). Propensity score-viktning kommer att tillämpas för att balansera baslinjekarakteristika mellan grupperna. Det primära utfallet kommer att vara en 30-dagars sammansättning av allorsakssjukhusinläggning, akutmottagningsbesök eller dödlighet. Mål: Studien kommer att utvärdera om initiering av hög dos (20 mg/dag) kontra låg dos (10 mg/dag) citalopram är förknippad med en högre 30-dagarsrisk för det sammansatta utfallet bland äldre vuxna med nedsatt njurfunktion. Dessutom kommer studien att utvärdera om baslinje-eGFR-kategori modifierar risken för det 30-dagars sammansatta utfallet bland patienter som initierar högre kontra lägre doser av citalopram i öppenvården. Kohorten kommer att utökas för att inkludera alla nivåer av baslinje-eGFR, och eGFR kommer att kategoriseras som ≥60, 45-59 och <45 mL/min per 1.73 m².

Studiedesign och miljö: Datakällor: Denna studie kommer att använda en populationsbaserad retrospektiv kohortdesign med länkade administrativa hälso- och sjukvårdsdata från Ontario, Kanada. Om Ontariokohorten inte tillhandahåller tillräcklig urvalsstorlek kommer Albertas administrativa hälso- och sjukvårdsdata att inkluderas med samma metodologi. Ontariodata kommer att hämtas från ICES (ices.on.ca), som säkert hanterar data på individnivå för alla invånare i Ontario som täcks av provinsens enkelskötarhälso- och sjukvårdssystem. Dataanvändning är auktoriserad enligt avsnitt 45 i Ontarios Personuppgiftslag för hälso- och sjukvårdsinformation, vilket inte kräver granskning av forskningsetikkommitté. Studien kommer att dra nytta av flera hälso- och sjukvårdsdatabaser i Ontario: Ontario Drug Benefit (ODB) för recept, Registered Persons Database (RPDB) för demografi och vitalstatus, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) och National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) för sjukhusinläggningar och akutbesök, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database för läkarräkningar, och Ontario Laboratories Information System (OLIS) för laboratoriedata, inklusive serumkreatinin för att uppskatta njurfunktion. Om Albertadata används kommer de att nås via Alberta Kidney Disease Network (AKDN), med data tillgängliga upp till cirka 2021. Studieprotokollet, inklusive beskrivning, design och statistisk analysplan, kommer att registreras offentligt före utfallsanalyser. Resultat kommer att rapporteras enligt RECORD-riktlinjer.

Studiepopulation: Alla äldre vuxna (≥66 år) med en eGFR mindre än 45 mL/min per 1.73 m², som inte får dialys och inte har någon tidigare njurtransplantation, och som har fått ett nytt utskrivet recept för oralt citalopram i en initial dos på 10 eller 20 mg/dag med en dagförsörjning på minst 7 dagar mellan 2008 och 2024, kommer att inkluderas. Utleveransdatumet för receptet kommer att definieras som indexdatum. Endast det första kvalificerade receptet per individ kommer att inkluderas för att säkerställa unikt kohortinträde. Varje individ kommer att ingå i kohorten endast en gång. Patienter kommer att klassificeras som antingen "högdos"- eller "lågdos"-användare av citalopram.

Baslinjekarakteristika: Baslinjevariabler kommer att erhållas från hälso- och sjukvårdsjournaler, folkräkningsfiler, sjukhusjournaler, laboratoriedata och läkaranspråk. Dessa variabler kommer att inkludera demografiska egenskaper som ålder, kön, landsbygdsbosättning och grannskapsinkomstkvintil, samt komorbiditeter och läkemedelsanvändning. Baselinekomorbiditeter och hälso- och sjukvårdsutnyttjande kommer att bedömas med 5-års respektive 1-års tillbakablick från indexdatum. Baseline-läkemedelsanvändning kommer att utvärderas inom 120 dagar före indexdatum. Kvalificerade patienter måste ha en öppenvårdsmätning av serumkreatinin inom 365 dagar före kohortinträde för att möjliggöra uppskattning av eGFR med 2021 CKD-EPI-ekvationen. Patienter med slutstadium av njursjukdom, definierade som de som får dialys eller har fått en njurtransplantation, kommer att exkluderas.

Utfall: Det primära utfallet är den 30-dagars sammansättningen av allorsakssjukhusinläggning, akutmottagningsbesök eller dödlighet. Endast den första sjukhusinläggningen eller akutmottagningsbesöket inom 30 dagar räknas. Komponenterna i det sammansatta utfallet är noggrant kodade i ICES-data. Observationsfönstret börjar på receptutfyllnadsdatumet och fortsätter i 30 dagar. Bortfall förväntas vara mindre än 0,3 %, eftersom observationsperioden är under 90 dagar och den årliga provinsiella utvandringen i denna åldersgrupp är under 0,5 %. Deltagarobservation kommer att censureras vid första förekomsten av det intressanta utfallet, död (om inte utfallet av intresse) eller 30 dagar efter indexdatum, beroende på vilket som inträffar först.

Sekundära utfall kommer att inkludera följande: 1) Varje komponent av det primära sammansatta utfallet, specifikt 30-dagars allorsakssjukhusinläggning, allorsaksakutmottagningsbesök och allorsaksdödlighet, analyserat separat. 2) Ett 30-dagars sammansatt utfall av sjukhusinläggning eller akutmottagningsbesök med delirium eller encefalopati (inklusive desorientering, tillfällig förändring av medvetande eller andra kognitiva symptom), eller en sjukhuskontakt som involverar en akut datortomografi av huvudet. 3) Ett 30-dagars sammansatt utfall av sjukhusinläggning eller akutmottagningsbesök med fraktur (höft, lårben, överarmsben, handled/underarm, bäcken eller ryggrad), fall, hypotoni eller synkope. 4) En 30-dagars sjukhusinläggning eller akutmottagningsbesök med ett sammansatt utfall av förmaksflimmer/-fladder, ventrikulär arytmi eller andra arytmier (inklusive pacemakerinsättning, hjärtklappning, ospecificerad takykardi, atrioventrikulärt block, supraventrikulär takykardi, andra ledningsstörningar eller implanterbar hjärtdefibrillator).

Statistisk analysplan: Kategoriska variabler kommer att rapporteras som frekvenser och proportioner. Kontinuerliga variabler kommer att presenteras som medelvärden med standardavvikelser (SD) eller medianer med interkvartila intervall (IQR), som lämpligt. Baselinekarakteristika kommer att jämföras mellan högdosgruppen (20 mg/dag) och lågdosgruppen (10 mg/dag) med standardiserade medeldifferenser (SMD). En absolut SMD större än 10 % kommer att indikera en meningsfull obalans.

Balansering av jämförelsegrupp: Inverse probability of treatment weighting (IPTW) baserat på propensity score kommer att användas för att balansera baslinjekarakteristika mellan högdosgruppen (20 mg/dag) och lågdosgruppen (10 mg/dag), inklusive alla kända prediktorer för citalopramanvändning. Propensity scores kommer att beräknas med en multivariabel logistisk regressionsmodell som inkorporerar alla baslinjekarakteristika. Average treatment effect in the treated (ATT)-vikter kommer att tillämpas, där patienter i lågdosgruppen tilldelas vikter beräknade som (propensity score / [1 - propensity score]), medan patienter i högdosgruppen får en vikt på 1. Detta tillvägagångssätt kommer att generera en viktad pseudourval av lågdos-citalopram (10 mg/dag) patienter med en fördelning av mätta baslinjekarakteristika liknande den i högdos-citalopram (20 mg/dag) gruppen. Baselinekarakteristika kommer att jämföras mellan grupper med standardiserade differenser i både oviktade och viktade urval. Regressionsanalys: För att bedöma det primära sammansatta utfallet av allorsakssjukhusinläggning, allorsaksakutmottagningsbesök eller allorsaksdödlighet kommer en modifierad Poissonregression att användas för att uppskatta riskkvoten (95 % CI), och binomial regression kommer att användas för att uppskatta riskdifferensen (95 % CI) i den viktade kohorten, med lågdos-citalopram (10 mg/dag) gruppen som referens. Sekundära analyser: Alla sekundära utfall kommer att testas oberoende utan justering för multipla jämförelser. Varje test kommer att genomföras och rapporteras separat. I enlighet med bästa praxis kommer det primära utfallet att presenteras med sitt P-värde, och alla sekundära utfall kommer att rapporteras som punktskattningar med 95 % konfidensintervall.

Ytterligare analyser: Fem kompletterande analyser är planerade. 1. Effektmåttmodifiering (EMM): Kohorten kommer att utökas för att inkludera alla nivåer av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR), kategoriserade i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 och <45 mL/min/1.73 m². Baselinekarakteristika mellan högdos- (20 mg/dag) och lågdos- (10 mg/dag) citalopramgrupper kommer att bedömas med standardiserade differenser för alla njurfunktionskategorier kombinerade och inom varje eGFR-kategori. För att balansera baslinjekarakteristika mellan högdos- och lågdos-citalopramgrupper kommer inverse probability of treatment weighting (IPTW)-metoden, baserad på propensity scores, att tillämpas för alla eGFR-kategorier kombinerade och inom varje kategori. EMM kommer att utvärderas på både additiva och multiplikativa skalor. För additiv interaktion kommer binomial regression med en identitetslänk att användas för att uppskatta riskdifferenser, inklusive en interaktionsterm mellan dosgrupper och eGFR-strata. För multiplikativ interaktion kommer modifierad Poissonregression att uppskatta riskkvoter, inklusive en interaktionsterm mellan dosgrupper och eGFR-strata. Den uppskattade riskdifferensen och riskkvoten kommer att rapporteras som punktskattningar med deras 95 % CI i undergrupperna. 2. En högflödesberäkningsanalys som involverar över 700 populationsbaserade, ny-användar-kohortstudier, var och en jämför 74 akuta (30-dagars) utfall över njurfunktionsstrata (PMID: 38186562), föreslog att citalopramanvändning kontra ingen användning är förknippad med skada hos patienter med låg njurfunktion. Denna analys använde Ontariodata från 1 januari 2008 till 1 mars 2020. En undergruppsanalys kommer att begränsa kohorten till perioder före 1 mars 2020 (överlappande med högflödesberäkningsperioden) och efter 1 mars 2020 (ingen överlappning). 3. Hazardkvoter för alla utfall inom 30 dagar kommer att beräknas för att illustrera interventionens effekt över tid. Hazardkvoter förväntas vara liknande riskkvoter. 4. E-värdeanalyser kommer att utföras för att bestämma den minsta associationsstyrka en omättad förväxlande faktor skulle kräva med både läkemedlet och utfallet för att eliminera den observerade associationen. 5. Risken för det primära utfallet kommer att jämföras mellan nya användare av 20 mg/dag citalopram och äldre vuxna utan citalopramanvändning (icke-användare). Samma jämförelse kommer att genomföras för nya användare av 10 mg/dag citalopram kontra icke-användare. Samma baslinjekarakteristika och statistiska analysmetoder som i den primära analysen kommer att användas.

*Detta tillvägagångssätt kommer endast att implementeras om analys av Albertadata fortskrider.* På grund av sekretessbestämmelser i Kanada kan patientdata på individnivå från olika provinser inte länkas. Istället kommer resultat från Ontario och Alberta att kombineras med en integritetsskyddad metod för att säkerställa datasekretess och efterlevnad av regler. Det föreslagna tillvägagångssättet involverar en enda överföring av sammanfattningsnivåutdata från varje provins till forskningsteamet och kommer att anpassas från teknikerna som beskrivs av Shu et al. 2025.