Citalopram e il Rischio di Eventi Avversi Gravi

Molti anziani soffrono di disturbi della salute mentale, inclusi depressione e ansia, in concomitanza con una ridotta funzionalità renale. Il citalopram, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, è spesso prescritto a questa popolazione per il trattamento della depressione e dell'ansia. Tuttavia, sia l'invecchiamento che la funzionalità renale compromessa possono determinare concentrazioni plasmatiche elevate di citalopram, aumentando il rischio di eventi avversi. I riferimenti prescrittivi, le monografie dei prodotti e altre fonti standard forniscono raccomandazioni incoerenti riguardo alle modifiche iniziali della dose per i pazienti con bassa funzionalità renale. Questa incoerenza può contribuire a pratiche di dosaggio variabili nei contesti clinici, dove molti anziani con ridotta funzionalità renale iniziano il trattamento con citalopram a una dose di 20 mg al giorno. Rispetto a una dose inferiore di 10 mg al giorno, questa dose più alta può essere associata a tassi aumentati di cadute, fratture, sanguinamento gastrointestinale, aritmie, ospedalizzazione e mortalità. Nonostante questi potenziali rischi, le valutazioni nel mondo reale rimangono limitate. Analisi recenti che utilizzano un approccio ad alto rendimento con i database sanitari dell'Ontario hanno identificato un aumento del rischio di esiti avversi nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) avanzata, definita come un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) inferiore a 45 mL/min/1,73 m² senza una storia di dialisi o trapianto renale, ai quali è stato prescritto di recente citalopram rispetto a una coorte di non utilizzatori. Per indagare ulteriormente e convalidare questi risultati preliminari, è previsto uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione tra gli anziani dell'Ontario, Canada. Questo studio valuterà il rischio a 30 giorni di eventi avversi gravi dopo l'inizio di dosi alte rispetto a basse di citalopram negli anziani con ridotta funzionalità renale, con l'obiettivo di informare pratiche prescrittive più sicure.

Metodi: Questo studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione includerà anziani (di età pari o superiore a 66 anni) con un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) inferiore a 45 mL/min/1,73 m², che non sono in dialisi e non hanno una storia di trapianto renale. I partecipanti saranno identificati dall'Ontario, e potenzialmente dall'Alberta, a cui è stata dispensata una nuova prescrizione ambulatoriale per citalopram orale (10 o 20 mg al giorno) con una fornitura minima di sette giorni. In Ontario, l'arruolamento dei partecipanti avverrà dal 1° gennaio 2008 al 1° gennaio 2025. In base alla dose giornaliera prescritta, gli individui saranno categorizzati in gruppi a bassa dose (10 mg/giorno) e ad alta dose (20 mg/giorno). Verrà applicata una ponderazione del punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi. L'esito primario sarà un composito a 30 giorni di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso o mortalità. Obiettivi: Lo studio valuterà se l'inizio di citalopram ad alta dose (20 mg/giorno) rispetto a bassa dose (10 mg/giorno) è associato a un rischio maggiore a 30 giorni dell'esito composito tra gli anziani con ridotta funzionalità renale. Inoltre, lo studio valuterà se la categoria basale di eGFR modifica il rischio dell'esito composito a 30 giorni tra i pazienti che iniziano dosi più alte rispetto a più basse di citalopram in ambito ambulatoriale. La coorte sarà ampliata per includere tutti i livelli di eGFR basale, e l'eGFR sarà categorizzato come ≥60, 45-59 e <45 mL/min per 1,73 m².

Disegno dello studio e contesto: Fonti dei dati: Questo studio utilizzerà un disegno di coorte retrospettivo basato sulla popolazione con dati sanitari amministrativi collegati dell'Ontario, Canada. Se la coorte dell'Ontario non fornisce una dimensione campionaria sufficiente, i dati amministrativi sanitari dell'Alberta saranno inclusi utilizzando la stessa metodologia. I dati dell'Ontario saranno ottenuti da ICES (ices.on.ca), che gestisce in modo sicuro dati a livello individuale per tutti i residenti dell'Ontario coperti dal sistema sanitario a pagamento unico della provincia. L'uso dei dati è autorizzato ai sensi della sezione 45 della legge sulla protezione delle informazioni sanitarie personali dell'Ontario, che non richiede la revisione da parte del comitato etico di ricerca. Lo studio attingerà a diversi database sanitari dell'Ontario: l'Ontario Drug Benefit (ODB) per le prescrizioni, il Registered Persons Database (RPDB) per i dati demografici e lo stato vitale, il Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) e il National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) per le ospedalizzazioni e le visite di emergenza, il database Ontario Health Insurance Plan (OHIP) per le fatturazioni dei medici, e l'Ontario Laboratories Information System (OLIS) per i dati di laboratorio, inclusa la creatinina sierica per stimare la funzionalità renale. Se verranno utilizzati i dati dell'Alberta, saranno accessibili tramite l'Alberta Kidney Disease Network (AKDN), con dati disponibili fino a circa il 2021. Il protocollo dello studio, inclusa la descrizione, il disegno e il piano di analisi statistica, sarà registrato pubblicamente prima delle analisi degli esiti. I risultati saranno riportati secondo le linee guida RECORD.

Popolazione dello studio: Saranno inclusi tutti gli anziani (≥66 anni) con un eGFR inferiore a 45 mL/min per 1,73 m², che non sono in dialisi e non hanno una storia di trapianto renale, e che hanno ricevuto una nuova prescrizione ambulatoriale per citalopram orale a una dose iniziale di 10 o 20 mg/giorno con una fornitura di almeno 7 giorni tra il 2008 e il 2024. La data di dispensazione della prescrizione sarà definita come data indice. Verrà inclusa solo la prima prescrizione idonea per individuo per garantire un ingresso unico nella coorte. Ogni individuo entrerà nella coorte una sola volta. I pazienti saranno classificati come utilizzatori di citalopram "ad alta dose" o "a bassa dose".

Caratteristiche basali: Le variabili basali saranno ottenute dalle cartelle sanitarie, dai file del censimento, dalle cartelle ospedaliere, dai dati di laboratorio e dalle richieste dei medici. Queste variabili includeranno caratteristiche demografiche come età, sesso, ruralità e quintile di reddito del quartiere, nonché comorbidità e uso di farmaci. Le comorbidità basali e l'utilizzo dell'assistenza sanitaria saranno valutati utilizzando periodi di look-back di 5 anni e 1 anno dalla data indice, rispettivamente. L'uso di farmaci basale sarà valutato entro 120 giorni prima della data indice. I pazienti idonei devono avere una misurazione ambulatoriale della creatinina sierica entro 365 giorni prima dell'ingresso nella coorte per consentire la stima dell'eGFR utilizzando l'equazione CKD-EPI 2021. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale, definiti come quelli in dialisi o che hanno ricevuto un trapianto renale, saranno esclusi.

Esiti: L'esito primario è il composito a 30 giorni di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso o mortalità. Viene conteggiata solo la prima ospedalizzazione o visita al pronto soccorso entro 30 giorni. I componenti dell'esito composito sono codificati accuratamente nei dati ICES. La finestra di osservazione inizia alla data di rifornimento della prescrizione e continua per 30 giorni. La perdita al follow-up dovrebbe essere inferiore allo 0,3%, poiché il periodo di osservazione è inferiore a 90 giorni e l'emigrazione provinciale annuale in questa fascia d'età è inferiore allo 0,5%. L'osservazione del partecipante sarà censurata alla prima occorrenza dell'esito di interesse, morte (se non è l'esito di interesse) o 30 giorni dopo la data indice, a seconda di quale si verifichi per primo.

Gli esiti secondari includeranno quanto segue: 1) Ogni componente dell'esito composito primario, specificatamente ospedalizzazione per tutte le cause a 30 giorni, visita al pronto soccorso per tutte le cause e mortalità per tutte le cause, analizzati separatamente. 2) Un esito composito a 30 giorni di ammissione ospedaliera o visita al pronto soccorso con delirium o encefalopatia (inclusi disorientamento, alterazione transitoria della consapevolezza o altri sintomi cognitivi), o un incontro ospedaliero che coinvolge una tomografia computerizzata urgente della testa. 3) Un esito composito a 30 giorni di ammissione ospedaliera o visita al pronto soccorso con frattura (anca, femore, omero, polso/avambraccio, bacino o colonna vertebrale), cadute, ipotensione o sincope. 4) Un'ammissione ospedaliera a 30 giorni o visita al pronto soccorso con un esito composito di fibrillazione/flutter atriale, aritmia ventricolare o altre aritmie (incluso inserimento di pacemaker, palpitazioni, tachicardia non specificata, blocco atrioventricolare, tachicardia sopraventricolare, altri disturbi della conduzione o defibrillatore cardiaco impiantabile).

Piano di analisi statistica: Le variabili categoriche saranno riportate come frequenze e proporzioni. Le variabili continue saranno presentate come medie con deviazioni standard (SD) o mediane con intervalli interquartili (IQR), a seconda dei casi. Le caratteristiche basali saranno confrontate tra i gruppi ad alta dose (20 mg/giorno) e a bassa dose (10 mg/giorno) utilizzando differenze medie standardizzate (SMD). Un SMD assoluto maggiore del 10% indicherà uno squilibrio significativo.

Bilanciamento del gruppo di confronto: Verrà utilizzata la ponderazione della probabilità inversa del trattamento (IPTW) basata sul punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi ad alta dose (20 mg/giorno) e a bassa dose (10 mg/giorno), inclusi tutti i predittori noti dell'uso di citalopram. I punteggi di propensione saranno stimati utilizzando un modello di regressione logistica multivariabile che incorpora tutte le caratteristiche basali. Verranno applicati i pesi dell'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT), assegnando ai pazienti nel gruppo a bassa dose pesi calcolati come (punteggio di propensione / [1 - punteggio di propensione]), mentre i pazienti nel gruppo ad alta dose riceveranno un peso di 1. Questo approccio genererà un pseudo-campione ponderato di pazienti con citalopram a bassa dose (10 mg/giorno) con una distribuzione delle caratteristiche basali misurate simile a quella del gruppo con citalopram ad alta dose (20 mg/giorno). Le caratteristiche basali saranno confrontate tra i gruppi utilizzando differenze standardizzate sia nei campioni non ponderati che in quelli ponderati. Analisi di regressione: Per valutare l'esito composito primario di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso per tutte le cause o mortalità per tutte le cause, verrà utilizzata una regressione di Poisson modificata per stimare il rapporto di rischio (IC 95%), e una regressione binomiale per stimare la differenza di rischio (IC 95%) nella coorte ponderata, con il gruppo a bassa dose di citalopram (10 mg/giorno) come riferimento. Analisi secondarie: Tutti gli esiti secondari saranno testati indipendentemente senza aggiustamento per confronti multipli. Ogni test sarà condotto e riportato separatamente. In linea con le migliori pratiche, l'esito primario sarà presentato con il suo valore P, e tutti gli esiti secondari saranno riportati come stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%.

Analisi aggiuntive: Sono previste cinque analisi supplementari. 1. Modificazione della misura dell'effetto (EMM): La coorte sarà ampliata per includere tutti i livelli di tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR), categorizzati in tre gruppi: eGFR ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m². Le caratteristiche basali tra i gruppi ad alta dose (20 mg/giorno) e a bassa dose (10 mg/giorno) di citalopram saranno valutate utilizzando differenze standardizzate per tutte le categorie di funzionalità renale combinate e all'interno di ciascuna categoria di eGFR. Per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi ad alta dose e a bassa dose di citalopram, il metodo della ponderazione della probabilità inversa del trattamento (IPTW), basato sui punteggi di propensione, sarà applicato per tutte le categorie di eGFR combinate e all'interno di ciascuna categoria. L'EMM sarà valutata sia su scale additive che moltiplicative. Per l'interazione additiva, verrà utilizzata la regressione binomiale con un collegamento identità per stimare le differenze di rischio, includendo un termine di interazione tra i gruppi di dose e gli strati di eGFR. Per l'interazione moltiplicativa, la regressione di Poisson modificata stimerà i rapporti di rischio, includendo un termine di interazione tra i gruppi di dose e gli strati di eGFR. La differenza di rischio stimata e il rapporto di rischio saranno riportati come stime puntuali con il loro IC 95% nei sottogruppi. 2. Un'analisi di calcolo ad alto rendimento che coinvolge oltre 700 studi di coorte basati sulla popolazione, nuovi utilizzatori, ciascuno confrontando 74 esiti acuti (30 giorni) attraverso strati di funzionalità renale (PMID: 38186562), ha suggerito che l'uso di citalopram rispetto al non uso è associato a danno nei pazienti con bassa funzionalità renale. Questa analisi ha utilizzato dati dell'Ontario dal 1° gennaio 2008 al 1° marzo 2020. Un'analisi di sottogruppo limiterà la coorte ai periodi prima del 1° marzo 2020 (sovrapponendosi al periodo di calcolo ad alto rendimento) e dopo il 1° marzo 2020 (nessuna sovrapposizione). 3. I rapporti di rischio per tutti gli esiti entro 30 giorni saranno calcolati per illustrare l'effetto dell'intervento nel tempo. Ci si aspetta che i rapporti di rischio siano simili ai rapporti di rischio. 4. Verranno eseguite analisi del valore E per determinare la forza minima di associazione che un confonditore non misurato richiederebbe sia con il farmaco prescritto che con l'esito per eliminare l'associazione osservata. 5. Il rischio dell'esito primario sarà confrontato tra nuovi utilizzatori di 20 mg/giorno di citalopram e anziani senza uso di citalopram (non utilizzatori). Lo stesso confronto sarà condotto per nuovi utilizzatori di 10 mg/giorno di citalopram rispetto ai non utilizzatori. Saranno impiegate le stesse caratteristiche basali e metodi di analisi statistica come nell'analisi primaria.

*Questo approccio sarà implementato solo se procede l'analisi dei dati dell'Alberta.* A causa delle normative sulla privacy in Canada, i dati a livello individuale dei pazienti di diverse province non possono essere collegati. Invece, i risultati dell'Ontario e dell'Alberta saranno combinati utilizzando un metodo che preserva la privacy per garantire la riservatezza dei dati e la conformità normativa. L'approccio proposto prevede un unico trasferimento di output a livello di sintesi da ciascuna provincia al team di ricerca e sarà adattato dalle tecniche descritte da Shu et al. 2025.