Citalopram et le risque d'événements indésirables graves

De nombreux adultes âgés souffrent de troubles de santé mentale, y compris la dépression et l'anxiété, en conjonction avec une fonction rénale réduite. Le citalopram, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, est fréquemment prescrit à cette population pour le traitement de la dépression et de l'anxiété. Cependant, le vieillissement et une fonction rénale altérée peuvent entraîner des concentrations plasmatiques élevées de citalopram, augmentant le risque d'événements indésirables. Les références de prescription, les monographies de produits et d'autres sources standard fournissent des recommandations incohérentes concernant les ajustements de dose initiale pour les patients ayant une faible fonction rénale. Cette incohérence peut contribuer à des pratiques de dosage variables dans les contextes cliniques, où de nombreux adultes âgés avec une fonction rénale réduite commencent le citalopram à une dose de 20 mg par jour. Comparée à une dose inférieure de 10 mg par jour, cette dose plus élevée peut être associée à des taux accrus de chutes, de fractures, de saignements gastro-intestinaux, d'arythmies, d'hospitalisation et de mortalité. Malgré ces risques potentiels, les évaluations en conditions réelles restent limitées. Des analyses récentes utilisant une approche à haut débit avec les bases de données de santé de l'Ontario ont identifié un risque accru d'événements indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) avancée, définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 45 mL/min/1,73 m² sans antécédent de dialyse ou de transplantation rénale, qui ont nouvellement reçu une prescription de citalopram par rapport à une cohorte de non-utilisateurs. Pour approfondir l'investigation et valider ces résultats préliminaires, une étude de cohorte rétrospective populationnelle est prévue parmi les adultes âgés en Ontario, Canada. Cette étude évaluera le risque à 30 jours d'événements indésirables graves après l'initiation de doses élevées versus faibles de citalopram chez les adultes âgés avec une fonction rénale réduite, dans le but d'éclairer des pratiques de prescription plus sûres.

Méthodes : Cette étude de cohorte rétrospective populationnelle inclura des adultes âgés (âgés de 66 ans ou plus) avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 45 mL/min/1,73 m², qui ne reçoivent pas de dialyse et n'ont pas d'antécédent de transplantation rénale. Les participants seront identifiés en Ontario, et potentiellement en Alberta, qui ont reçu une nouvelle prescription ambulatoire de citalopram oral (10 ou 20 mg par jour) avec un approvisionnement minimum de sept jours. En Ontario, le recrutement des participants aura lieu du 1er janvier 2008 au 1er janvier 2025. Sur la base de la dose quotidienne prescrite, les individus seront classés en groupes à faible dose (10 mg/jour) et à forte dose (20 mg/jour). Une pondération par score de propension sera appliquée pour équilibrer les caractéristiques de base entre les groupes. Le critère de jugement principal sera un critère composite à 30 jours d'hospitalisation toutes causes, visite aux urgences ou mortalité. Objectifs : L'étude évaluera si l'initiation de citalopram à forte dose (20 mg/jour) versus faible dose (10 mg/jour) est associée à un risque plus élevé à 30 jours du critère composite parmi les adultes âgés avec une fonction rénale réduite. De plus, l'étude évaluera si la catégorie de DFGe de base modifie le risque du critère composite à 30 jours parmi les patients initiant des doses plus élevées versus plus faibles de citalopram en ambulatoire. La cohorte sera élargie pour inclure tous les niveaux de DFGe de base, et le DFGe sera catégorisé comme ≥60, 45-59, et <45 mL/min par 1,73 m².

Conception et contexte de l'étude : Sources de données : Cette étude utilisera une conception de cohorte rétrospective populationnelle avec des données administratives de santé liées de l'Ontario, Canada. Si la cohorte de l'Ontario ne fournit pas une taille d'échantillon suffisante, les données administratives de santé de l'Alberta seront incluses en utilisant la même méthodologie. Les données de l'Ontario proviendront de l'ICES (ices.on.ca), qui gère de manière sécurisée les données individuelles de tous les résidents de l'Ontario couverts par le système de santé à payeur unique de la province. L'utilisation des données est autorisée en vertu de l'article 45 de la Loi sur la protection des renseignements personnels sur la santé de l'Ontario, qui ne nécessite pas d'examen par un comité d'éthique de la recherche. L'étude s'appuiera sur plusieurs bases de données de santé de l'Ontario : le Régime de médicaments de l'Ontario (RMO) pour les prescriptions, la Base de données sur les personnes inscrites (BDPI) pour les données démographiques et l'état vital, la Base de données sur les congés des patients de l'Institut canadien d'information sur la santé (BDCP-ICIS) et le Système national d'information sur les soins ambulatoires (SNISA) pour les hospitalisations et les visites aux urgences, la Base de données du Régime d'assurance-santé de l'Ontario (RASO) pour la facturation des médecins, et le Système d'information sur les laboratoires de l'Ontario (SILO) pour les données de laboratoire, y compris la créatinine sérique pour estimer la fonction rénale. Si les données de l'Alberta sont utilisées, elles seront accessibles via le Réseau albertain des maladies rénales (RADR), avec des données disponibles jusqu'à environ 2021. Le protocole de l'étude, y compris la description, la conception et le plan d'analyse statistique, sera enregistré publiquement avant les analyses des résultats. Les résultats seront rapportés selon les directives RECORD.

Population de l'étude : Tous les adultes âgés (≥66 ans) avec un DFGe inférieur à 45 mL/min par 1,73 m², qui ne reçoivent pas de dialyse et n'ont pas d'antécédent de transplantation rénale, et qui ont reçu une nouvelle prescription ambulatoire de citalopram oral à une dose initiale de 10 ou 20 mg/jour avec un approvisionnement d'au moins 7 jours entre 2008 et 2024, seront inclus. La date de délivrance de la prescription sera définie comme la date index. Seule la première prescription éligible par individu sera incluse pour assurer une entrée unique dans la cohorte. Chaque individu entrera dans la cohorte une seule fois. Les patients seront classés comme utilisateurs de citalopram à "forte dose" ou "faible dose".

Caractéristiques de base : Les variables de base seront obtenues à partir des dossiers de santé, des fichiers de recensement, des dossiers hospitaliers, des données de laboratoire et des réclamations des médecins. Ces variables incluront des caractéristiques démographiques telles que l'âge, le sexe, la ruralité et le quintile de revenu du quartier, ainsi que les comorbidités et l'utilisation de médicaments. Les comorbidités de base et l'utilisation des soins de santé seront évaluées en utilisant des périodes de regard en arrière de 5 ans et 1 an à partir de la date index, respectivement. L'utilisation de médicaments de base sera évaluée dans les 120 jours précédant la date index. Les patients éligibles doivent avoir une mesure de créatinine sérique ambulatoire dans les 365 jours précédant l'entrée dans la cohorte pour permettre l'estimation du DFGe en utilisant l'équation CKD-EPI 2021. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, définis comme ceux sous dialyse ou ayant reçu une transplantation rénale, seront exclus.

Critères de jugement : Le critère de jugement principal est le critère composite à 30 jours d'hospitalisation toutes causes, visite aux urgences ou mortalité. Seule la première hospitalisation ou visite aux urgences dans les 30 jours est comptée. Les composantes du critère composite sont codées avec précision dans les données de l'ICES. La fenêtre d'observation commence à la date de délivrance de la prescription et se poursuit pendant 30 jours. La perte de suivi devrait être inférieure à 0,3%, car la période d'observation est inférieure à 90 jours et l'émigration provinciale annuelle dans ce groupe d'âge est inférieure à 0,5%. L'observation des participants sera censurée à la première occurrence du critère de jugement d'intérêt, du décès (si ce n'est pas le critère de jugement d'intérêt) ou 30 jours après la date index, selon la première occurrence.

Les critères de jugement secondaires incluront les suivants : 1) Chaque composante du critère composite principal, spécifiquement l'hospitalisation toutes causes à 30 jours, la visite aux urgences toutes causes et la mortalité toutes causes, analysées séparément. 2) Un critère composite à 30 jours d'admission à l'hôpital ou de visite aux urgences avec délire ou encéphalopathie (incluant la désorientation, l'altération transitoire de la conscience ou d'autres symptômes cognitifs), ou une rencontre hospitalière impliquant une tomodensitométrie urgente de la tête. 3) Un critère composite à 30 jours d'admission à l'hôpital ou de visite aux urgences avec fracture (hanche, fémur, humérus, poignet/avant-bras, bassin ou colonne vertébrale), chutes, hypotension ou syncope. 4) Une admission à l'hôpital ou une visite aux urgences à 30 jours avec un critère composite de fibrillation/fluctuation auriculaire, arythmie ventriculaire ou autres arythmies (incluant l'insertion d'un stimulateur cardiaque, palpitations, tachycardie non spécifiée, bloc auriculo-ventriculaire, tachycardie supraventriculaire, autres troubles de la conduction ou défibrillateur cardiaque implantable).

Plan d'analyse statistique : Les variables catégorielles seront rapportées en fréquences et proportions. Les variables continues seront présentées comme moyennes avec écarts types (ET) ou médianes avec écarts interquartiles (EIQ), selon le cas. Les caractéristiques de base seront comparées entre les groupes à forte dose (20 mg/jour) et faible dose (10 mg/jour) en utilisant les différences moyennes standardisées (DMS). Une DMS absolue supérieure à 10% indiquera un déséquilibre significatif.

Équilibrage du groupe comparateur : La pondération par l'inverse de la probabilité de traitement (PIPT) basée sur le score de propension sera utilisée pour équilibrer les caractéristiques de base entre les groupes à forte dose (20 mg/jour) et faible dose (10 mg/jour), incluant tous les prédicteurs connus de l'utilisation du citalopram. Les scores de propension seront estimés en utilisant un modèle de régression logistique multivariée incorporant toutes les caractéristiques de base. Les poids de l'effet moyen du traitement chez les traités (EMT) seront appliqués, attribuant aux patients du groupe faible dose des poids calculés comme (score de propension / [1 - score de propension]), tandis que les patients du groupe forte dose recevront un poids de 1. Cette approche générera un pseudo-échantillon pondéré de patients sous citalopram à faible dose (10 mg/jour) avec une distribution des caractéristiques de base mesurées similaire à celle du groupe citalopram à forte dose (20 mg/jour). Les caractéristiques de base seront comparées entre les groupes en utilisant les différences standardisées dans les échantillons non pondérés et pondérés. Analyse de régression : Pour évaluer le critère composite principal d'hospitalisation toutes causes, visite aux urgences toutes causes ou mortalité toutes causes, une régression de Poisson modifiée sera utilisée pour estimer le risque relatif (IC à 95%), et une régression binomiale sera utilisée pour estimer la différence de risque (IC à 95%) dans la cohorte pondérée, avec le groupe citalopram à faible dose (10 mg/jour) comme référence. Analyses secondaires : Tous les critères de jugement secondaires seront testés indépendamment sans ajustement pour les comparaisons multiples. Chaque test sera conduit et rapporté séparément. Conformément aux meilleures pratiques, le critère de jugement principal sera présenté avec sa valeur P, et tous les critères de jugement secondaires seront rapportés comme estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance à 95%.

Analyses supplémentaires : Cinq analyses supplémentaires sont prévues. 1. Modification de la mesure d'effet (MME) : La cohorte sera élargie pour inclure tous les niveaux de débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), catégorisés en trois groupes : DFGe ≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m². Les caractéristiques de base entre les groupes citalopram à forte dose (20 mg/jour) et faible dose (10 mg/jour) seront évaluées en utilisant les différences standardisées pour toutes les catégories de fonction rénale combinées et au sein de chaque catégorie de DFGe. Pour équilibrer les caractéristiques de base entre les groupes citalopram à forte dose et faible dose, la méthode de pondération par l'inverse de la probabilité de traitement (PIPT), basée sur les scores de propension, sera appliquée pour toutes les catégories de DFGe combinées et au sein de chaque catégorie. La MME sera évaluée sur des échelles additive et multiplicative. Pour l'interaction additive, une régression binomiale avec un lien d'identité sera utilisée pour estimer les différences de risque, incluant un terme d'interaction entre les groupes de dose et les strates de DFGe. Pour l'interaction multiplicative, une régression de Poisson modifiée estimera les risques relatifs, incluant un terme d'interaction entre les groupes de dose et les strates de DFGe. La différence de risque estimée et le risque relatif seront rapportés comme estimations ponctuelles avec leur IC à 95% dans les sous-groupes. 2. Une analyse informatique à haut débit impliquant plus de 700 études de cohorte populationnelles de nouveaux utilisateurs, chacune comparant 74 critères de jugement aigus (30 jours) à travers les strates de fonction rénale (PMID : 38186562), a suggéré que l'utilisation de citalopram versus non-utilisation est associée à des dommages chez les patients avec une faible fonction rénale. Cette analyse a utilisé les données de l'Ontario du 1er janvier 2008 au 1er mars 2020. Une analyse de sous-groupe restreindra la cohorte aux périodes avant le 1er mars 2020 (chevauchement avec la période d'informatique à haut débit) et après le 1er mars 2020 (pas de chevauchement). 3. Les rapports de risque pour tous les critères de jugement dans les 30 jours seront calculés pour illustrer l'effet de l'intervention dans le temps. Les rapports de risque devraient être similaires aux risques relatifs. 4. Des analyses de valeur E seront effectuées pour déterminer la force d'association minimale qu'un facteur de confusion non mesuré nécessiterait avec à la fois le médicament prescrit et le critère de jugement pour éliminer l'association observée. 5. Le risque du critère de jugement principal sera comparé entre les nouveaux utilisateurs de 20 mg/jour de citalopram et les adultes âgés sans utilisation de citalopram (non-utilisateurs). La même comparaison sera conduite pour les nouveaux utilisateurs de 10 mg/jour de citalopram versus les non-utilisateurs. Les mêmes caractéristiques de base et méthodes d'analyse statistique que dans l'analyse principale seront employées.

*Cette approche ne sera mise en œuvre que si l'analyse des données de l'Alberta se poursuit.* En raison des réglementations sur la confidentialité au Canada, les données individuelles des patients de différentes provinces ne peuvent être liées. Au lieu de cela, les résultats de l'Ontario et de l'Alberta seront combinés en utilisant une méthode préservant la confidentialité pour assurer la protection des données et la conformité réglementaire. L'approche proposée implique un transfert unique de sorties agrégées de chaque province à l'équipe de recherche et sera adaptée des techniques décrites par Shu et al. 2025.