Citalopram e o Risco de Eventos Adversos Graves

Muitos idosos sofrem de perturbações de saúde mental, incluindo depressão e ansiedade, em conjunto com uma função renal reduzida. A citalopram, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, é frequentemente prescrita a esta população para o tratamento da depressão e da ansiedade. No entanto, tanto o envelhecimento como a função renal comprometida podem resultar em concentrações plasmáticas elevadas de citalopram, aumentando o risco de eventos adversos. As referências de prescrição, os monografias dos produtos e outras fontes padrão fornecem recomendações inconsistentes relativamente aos ajustes de dose inicial para doentes com baixa função renal. Esta inconsistência pode contribuir para práticas de dosagem variáveis em contextos clínicos, onde muitos idosos com função renal reduzida iniciam a citalopram com uma dose de 20 mg por dia. Comparada com uma dose mais baixa de 10 mg por dia, esta dose mais elevada pode estar associada a taxas aumentadas de quedas, fraturas, hemorragias gastrointestinais, arritmias, hospitalizações e mortalidade. Apesar destes riscos potenciais, as avaliações do mundo real continuam limitadas. Análises recentes que utilizam uma abordagem de alto rendimento com bases de dados de saúde de Ontário identificaram um risco aumentado de resultados adversos em doentes com doença renal crónica avançada (DRC), definida como uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) inferior a 45 mL/min/1,73 m² sem histórico de diálise ou transplante renal, que iniciaram recentemente a citalopram em comparação com uma coorte de não utilizadores. Para investigar e validar mais aprofundadamente estes resultados preliminares, está planeado um estudo de coorte retrospetivo de base populacional entre idosos em Ontário, Canadá. Este estudo avaliará o risco de 30 dias de eventos adversos graves após o início de doses elevadas versus baixas de citalopram em idosos com função renal reduzida, com o objetivo de informar práticas de prescrição mais seguras.

Métodos: Este estudo de coorte retrospetivo de base populacional incluirá idosos (com 66 anos ou mais) com uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) inferior a 45 mL/min/1,73 m², que não estão a receber diálise e não têm histórico de transplante renal. Os participantes serão identificados em Ontário, e potencialmente em Alberta, que receberam uma nova prescrição ambulatória de citalopram oral (10 ou 20 mg por dia) com um fornecimento mínimo de sete dias. Em Ontário, o recrutamento de participantes ocorrerá de 1 de janeiro de 2008 a 1 de janeiro de 2025. Com base na dose diária prescrita, os indivíduos serão categorizados em grupos de dose baixa (10 mg/dia) e dose elevada (20 mg/dia). Será aplicada uma ponderação do score de propensão para equilibrar as características basais entre os grupos. O resultado primário será um composto de 30 dias de hospitalização por todas as causas, visita ao serviço de urgência ou mortalidade. Objetivos: O estudo avaliará se o início de citalopram de dose elevada (20 mg/dia) versus dose baixa (10 mg/dia) está associado a um risco de 30 dias mais elevado do resultado composto entre idosos com função renal reduzida. Além disso, o estudo avaliará se a categoria de TFGe basal modifica o risco do resultado composto de 30 dias entre doentes que iniciam doses mais elevadas versus mais baixas de citalopram em contexto ambulatório. A coorte será expandida para incluir todos os níveis de TFGe basal, e a TFGe será categorizada como ≥60, 45-59 e <45 mL/min por 1,73 m².

Desenho e Contexto do Estudo: Fontes de Dados: Este estudo utilizará um desenho de coorte retrospetivo de base populacional com dados administrativos de saúde ligados de Ontário, Canadá. Se a coorte de Ontário não fornecer tamanho amostral suficiente, serão incluídos dados administrativos de saúde de Alberta utilizando a mesma metodologia. Os dados de Ontário serão provenientes do ICES (ices.on.ca), que gere de forma segura dados a nível individual de todos os residentes de Ontário cobertos pelo sistema de saúde de pagador único da província. A utilização dos dados é autorizada ao abrigo da secção 45 da Lei de Proteção de Informação de Saúde Pessoal de Ontário, que não exige revisão pelo conselho de ética de investigação. O estudo recorrerá a várias bases de dados de saúde de Ontário: o Ontario Drug Benefit (ODB) para prescrições, o Registered Persons Database (RPDB) para dados demográficos e estado vital, o Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) e o National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) para hospitalizações e visitas de urgência, a base de dados do Ontario Health Insurance Plan (OHIP) para faturação médica, e o Ontario Laboratories Information System (OLIS) para dados laboratoriais, incluindo creatinina sérica para estimar a função renal. Se forem utilizados dados de Alberta, serão acedidos através da Alberta Kidney Disease Network (AKDN), com dados disponíveis até aproximadamente 2021. O protocolo do estudo, incluindo a descrição, o desenho e o plano de análise estatística, será registado publicamente antes das análises de resultados. Os resultados serão reportados de acordo com as diretrizes RECORD.

População do Estudo: Serão incluídos todos os idosos (≥66 anos) com uma TFGe inferior a 45 mL/min por 1,73 m², que não estão a receber diálise e não têm histórico de transplante renal, e que receberam uma nova prescrição ambulatória de citalopram oral numa dose inicial de 10 ou 20 mg/dia com um fornecimento de pelo menos 7 dias entre 2008 e 2024. A data de dispensação da prescrição será definida como a data índice. Apenas a primeira prescrição elegível por indivíduo será incluída para garantir uma entrada única na coorte. Cada indivíduo entrará na coorte apenas uma vez. Os doentes serão classificados como utilizadores de citalopram de "dose elevada" ou "dose baixa".

Características Basais: As variáveis basais serão obtidas a partir de registos de saúde, ficheiros de censos, registos hospitalares, dados laboratoriais e reclamações médicas. Estas variáveis incluirão características demográficas como idade, sexo, ruralidade e quintil de rendimento do bairro, bem como comorbilidades e utilização de medicação. As comorbilidades basais e a utilização de cuidados de saúde serão avaliadas utilizando períodos retrospetivos de 5 anos e 1 ano a partir da data índice, respetivamente. A utilização de medicação basal será avaliada dentro de 120 dias antes da data índice. Os doentes elegíveis devem ter uma medição de creatinina sérica ambulatória dentro de 365 dias antes da entrada na coorte para permitir a estimativa da TFGe utilizando a equação CKD-EPI de 2021. Serão excluídos doentes com doença renal em fase terminal, definidos como aqueles em diálise ou que receberam um transplante renal.

Resultados: O resultado primário é o composto de 30 dias de hospitalização por todas as causas, visita ao serviço de urgência ou mortalidade. Apenas a primeira hospitalização ou primeira visita ao serviço de urgência dentro de 30 dias é contabilizada. Os componentes do resultado composto estão codificados com precisão nos dados do ICES. A janela de observação começa na data de levantamento da prescrição e continua durante 30 dias. A perda de seguimento espera-se que seja inferior a 0,3%, uma vez que o período de observação é inferior a 90 dias e a emigração provincial anual neste grupo etário é inferior a 0,5%. A observação do participante será censurada na primeira ocorrência do resultado de interesse, morte (se não for o resultado de interesse) ou 30 dias após a data índice, o que ocorrer primeiro.

Os resultados secundários incluirão o seguinte: 1) Cada componente do resultado composto primário, especificamente hospitalização por todas as causas de 30 dias, visita ao serviço de urgência por todas as causas de 30 dias e mortalidade por todas as causas de 30 dias, analisados separadamente. 2) Um resultado composto de 30 dias de admissão hospitalar ou visita ao serviço de urgência com delirium ou encefalopatia (incluindo desorientação, alteração transitória da consciência ou outros sintomas cognitivos), ou um encontro hospitalar envolvendo uma tomografia computorizada urgente da cabeça. 3) Um resultado composto de 30 dias de admissão hospitalar ou visita ao serviço de urgência com fratura (anca, fémur, úmero, punho/antebraço, pélvis ou coluna vertebral), quedas, hipotensão ou síncope. 4) Uma admissão hospitalar de 30 dias ou visita ao serviço de urgência com um resultado composto de fibrilação/flutter auricular, arritmia ventricular ou outras arritmias (incluindo inserção de pacemaker, palpitações, taquicardia não especificada, bloqueio auriculoventricular, taquicardia supraventricular, outras perturbações de condução ou desfibrilhador cardíaco implantável).

Plano de análise estatística: As variáveis categóricas serão reportadas como frequências e proporções. As variáveis contínuas serão apresentadas como médias com desvios-padrão (DP) ou medianas com intervalos interquartis (IIQ), conforme apropriado. As características basais serão comparadas entre os grupos de dose elevada (20 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia) utilizando diferenças médias padronizadas (DMP). Uma DMP absoluta superior a 10% indicará um desequilíbrio significativo.

Equilíbrio do grupo de comparação: Será utilizada a ponderação pela probabilidade inversa do tratamento (IPTW) baseada no score de propensão para equilibrar as características basais entre os grupos de dose elevada (20 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia), incluindo todos os preditores conhecidos da utilização de citalopram. Os scores de propensão serão estimados utilizando um modelo de regressão logística multivariável incorporando todas as características basais. Serão aplicados os pesos do efeito médio do tratamento nos tratados (ATT), atribuindo aos doentes do grupo de dose baixa pesos calculados como (score de propensão / [1 - score de propensão]), enquanto os doentes do grupo de dose elevada receberão um peso de 1. Esta abordagem gerará uma pseudo-amostra ponderada de doentes com citalopram de dose baixa (10 mg/dia) com uma distribuição de características basais medidas semelhante à do grupo de citalopram de dose elevada (20 mg/dia). As características basais serão comparadas entre os grupos utilizando diferenças padronizadas em amostras não ponderadas e ponderadas. Análise de regressão: Para avaliar o resultado composto primário de hospitalização por todas as causas, visita ao serviço de urgência por todas as causas ou mortalidade por todas as causas, será utilizada uma regressão de Poisson modificada para estimar o risco relativo (IC 95%), e será utilizada uma regressão binomial para estimar a diferença de risco (IC 95%) na coorte ponderada, com o grupo de citalopram de dose baixa (10 mg/dia) como referente. Análises secundárias: Todos os resultados secundários serão testados independentemente sem ajuste para comparações múltiplas. Cada teste será conduzido e reportado separadamente. De acordo com as melhores práticas, o resultado primário será apresentado com o seu valor P, e todos os resultados secundários serão reportados como estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%.

Análises adicionais: Estão planeadas cinco análises suplementares. 1. Modificação da medida de efeito (MME): A coorte será expandida para incluir todos os níveis de taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), categorizados em três grupos: TFGe ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m². As características basais entre os grupos de citalopram de dose elevada (20 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia) serão avaliadas utilizando diferenças padronizadas para todas as categorias de função renal combinadas e dentro de cada categoria de TFGe. Para equilibrar as características basais entre os grupos de citalopram de dose elevada e dose baixa, o método de ponderação pela probabilidade inversa do tratamento (IPTW), baseado em scores de propensão, será aplicado para todas as categorias de TFGe combinadas e dentro de cada categoria. A MME será avaliada tanto em escalas aditivas como multiplicativas. Para interação aditiva, será utilizada uma regressão binomial com ligação identidade para estimar diferenças de risco, incluindo um termo de interação entre os grupos de dose e os estratos de TFGe. Para interação multiplicativa, uma regressão de Poisson modificada estimará riscos relativos, incluindo um termo de interação entre os grupos de dose e os estratos de TFGe. A diferença de risco estimada e o risco relativo serão reportados como estimativas pontuais com o seu IC 95% nos subgrupos. 2. Uma análise de computação de alto rendimento envolvendo mais de 700 estudos de coorte de base populacional de novos utilizadores, cada um comparando 74 resultados agudos (30 dias) através de estratos de função renal (PMID: 38186562), sugeriu que a utilização de citalopram versus não utilização está associada a danos em doentes com baixa função renal. Esta análise utilizou dados de Ontário de 1 de janeiro de 2008 a 1 de março de 2020. Uma análise de subgrupo restringirá a coorte a períodos antes de 1 de março de 2020 (sobrepostos com o período de computação de alto rendimento) e após 1 de março de 2020 (sem sobreposição). 3. Serão calculados rácios de risco para todos os resultados dentro de 30 dias para ilustrar o efeito da intervenção ao longo do tempo. Espera-se que os rácios de risco sejam semelhantes aos riscos relativos. 4. Serão realizadas análises de valor E para determinar a força de associação mínima que um fator de confusão não medido exigiria tanto com o medicamento prescrito como com o resultado para eliminar a associação observada. 5. O risco do resultado primário será comparado entre novos utilizadores de 20 mg/dia de citalopram e idosos sem utilização de citalopram (não utilizadores). A mesma comparação será conduzida para novos utilizadores de 10 mg/dia de citalopram versus não utilizadores. Serão empregues as mesmas características basais e métodos de análise estatística da análise primária.

*Esta abordagem será implementada apenas se a análise dos dados de Alberta prosseguir.* Devido a regulamentos de privacidade no Canadá, dados de doentes a nível individual de diferentes províncias não podem ser ligados. Em vez disso, os resultados de Ontário e Alberta serão combinados utilizando um método que preserva a privacidade para garantir a privacidade dos dados e o cumprimento regulamentar. A abordagem proposta envolve uma única transferência de resultados sumários de cada província para a equipa de investigação e será adaptada das técnicas descritas por Shu et al. 2025.