Citalopram und das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

Viele ältere Erwachsene leiden neben einer eingeschränkten Nierenfunktion auch an psychischen Störungen wie Depressionen und Angstzuständen. Citalopram, ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wird dieser Bevölkerungsgruppe häufig zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen verschrieben. Sowohl das Altern als auch eine beeinträchtigte Nierenfunktion können jedoch zu erhöhten Plasmaspiegeln von Citalopram führen, was das Risiko unerwünschter Ereignisse erhöht. Verschreibungsreferenzen, Produktmonografien und andere Standardquellen geben widersprüchliche Empfehlungen zur anfänglichen Dosisanpassung für Patienten mit niedriger Nierenfunktion. Diese Inkonsistenz kann zu variablen Dosierungspraktiken in klinischen Einrichtungen beitragen, wo viele ältere Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Dosis von 20 mg Citalopram pro Tag beginnen. Im Vergleich zu einer niedrigeren Dosis von 10 mg pro Tag kann diese höhere Dosis mit erhöhten Raten von Stürzen, Frakturen, gastrointestinalen Blutungen, Arrhythmien, Krankenhausaufenthalten und Sterblichkeit verbunden sein. Trotz dieser potenziellen Risiken bleiben reale Evaluierungen begrenzt. Aktuelle Analysen unter Verwendung eines Hochdurchsatz-Ansatzes mit Ontario-Gesundheitsdatenbanken identifizierten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (CKD), definiert als eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 45 ml/min/1,73 m² ohne Vorgeschichte von Dialyse oder Nierentransplantation, denen neu Citalopram verschrieben wurde, im Vergleich zu einer Kohorte von Nichtnutzern. Um diese vorläufigen Ergebnisse weiter zu untersuchen und zu validieren, ist eine populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie bei älteren Erwachsenen in Ontario, Kanada, geplant. Diese Studie wird das 30-Tage-Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse nach Beginn einer hohen versus niedrigen Dosis Citalopram bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion bewerten, mit dem Ziel, sicherere Verschreibungspraktiken zu informieren.

Methoden: Diese populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie wird ältere Erwachsene (66 Jahre oder älter) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 45 ml/min/1,73 m² einschließen, die keine Dialyse erhalten und keine Vorgeschichte einer Nierentransplantation haben. Teilnehmer werden aus Ontario und möglicherweise Alberta identifiziert, denen eine neue ambulante Verschreibung für orales Citalopram (10 oder 20 mg pro Tag) mit einer Mindesttagesmenge von sieben Tagen ausgehändigt wurde. In Ontario erfolgt die Teilnehmerrekrutierung vom 1. Januar 2008 bis zum 1. Januar 2025. Basierend auf der verschriebenen Tagesdosis werden Personen in Niedrigdosis- (10 mg/Tag) und Hochdosis-Gruppen (20 mg/Tag) kategorisiert. Propensity-Score-Gewichtung wird angewendet, um die Baseline-Charakteristika zwischen den Gruppen auszugleichen. Das primäre Ergebnis wird ein 30-Tage-Komposit aus Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch oder Sterblichkeit sein. Ziele: Die Studie wird bewerten, ob der Beginn einer Hochdosis- (20 mg/Tag) versus Niedrigdosis-Citalopram (10 mg/Tag) mit einem höheren 30-Tage-Risiko des Kompositergebnisses bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion verbunden ist. Zusätzlich wird die Studie evaluieren, ob die Baseline-eGFR-Kategorie das Risiko des 30-Tage-Kompositergebnisses bei Patienten, die höhere versus niedrigere Dosen von Citalopram im ambulanten Setting beginnen, modifiziert. Die Kohorte wird erweitert, um alle Baseline-eGFR-Stufen einzubeziehen, und die eGFR wird kategorisiert als ≥60, 45-59 und <45 ml/min pro 1,73 m².

Studiendesign und -umgebung: Datenquellen: Diese Studie verwendet ein populationsbasiertes retrospektives Kohortendesign mit verknüpften administrativen Gesundheitsdaten aus Ontario, Kanada. Falls die Ontario-Kohorte keine ausreichende Stichprobengröße bietet, werden Alberta-Gesundheitsverwaltungsdaten unter Verwendung derselben Methodik einbezogen. Ontario-Daten werden von ICES (ices.on.ca) bezogen, das individualisierte Daten aller Ontario-Einwohner, die durch das Einzahler-Gesundheitssystem der Provinz abgedeckt sind, sicher verwaltet. Die Datennutzung ist gemäß Abschnitt 45 des Ontario Personal Health Information Protection Act autorisiert, was keine Überprüfung durch die Forschungsehtikkommission erfordert. Die Studie wird auf mehrere Ontario-Gesundheitsdatenbanken zurückgreifen: das Ontario Drug Benefit (ODB) für Verschreibungen, die Registered Persons Database (RPDB) für Demografie und Vitalstatus, die Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) und das National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) für Krankenhausaufenthalte und Notfallbesuche, die Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database für Arztabrechnungen und das Ontario Laboratories Information System (OLIS) für Labordaten, einschließlich Serumkreatinin zur Schätzung der Nierenfunktion. Falls Alberta-Daten verwendet werden, werden sie über das Alberta Kidney Disease Network (AKDN) zugänglich gemacht, mit Daten bis etwa 2021. Das Studienprotokoll, einschließlich Beschreibung, Design und statistischem Analyseplan, wird vor Ergebnisanalysen öffentlich registriert. Ergebnisse werden gemäß RECORD-Richtlinien berichtet.

Studienpopulation: Alle älteren Erwachsenen (≥66 Jahre) mit einer eGFR von weniger als 45 ml/min pro 1,73 m², die keine Dialyse erhalten und keine Vorgeschichte einer Nierentransplantation haben und die zwischen 2008 und 2024 eine neue ambulante Verschreibung für orales Citalopram in einer Anfangsdosis von 10 oder 20 mg/Tag mit einer Tagesversorgung von mindestens 7 Tagen erhalten haben, werden eingeschlossen. Das Ausgabedatum der Verschreibung wird als Indexdatum definiert. Nur die erste berechtigte Verschreibung pro Person wird eingeschlossen, um einen eindeutigen Kohorteneintritt sicherzustellen. Jede Person tritt nur einmal in die Kohorte ein. Patienten werden entweder als "Hochdosis"- oder "Niedrigdosis"-Citalopram-Nutzer klassifiziert.

Baseline-Charakteristika: Baseline-Variablen werden aus Gesundheitsakten, Volkszählungsdateien, Krankenhausakten, Labordaten und Arztabrechnungen gewonnen. Diese Variablen umfassen demografische Merkmale wie Alter, Geschlecht, Ländlichkeit und Einkommensquintil des Wohngebiets sowie Komorbiditäten und Medikamenteneinnahme. Baseline-Komorbiditäten und Gesundheitsnutzung werden unter Verwendung von 5-Jahres- bzw. 1-Jahres-Rückblickperioden ab dem Indexdatum bewertet. Die Baseline-Medikamenteneinnahme wird innerhalb von 120 Tagen vor dem Indexdatum evaluiert. Berechtigte Patienten müssen eine ambulante Serumkreatinin-Messung innerhalb von 365 Tagen vor Kohorteneintritt haben, um die Schätzung der eGFR unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung 2021 zu ermöglichen. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, definiert als solche unter Dialyse oder mit Nierentransplantation, werden ausgeschlossen.

Ergebnisse: Das primäre Ergebnis ist das 30-Tage-Komposit aus Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch oder Sterblichkeit. Nur der erste Krankenhausaufenthalt oder Notaufnahmebesuch innerhalb von 30 Tagen wird gezählt. Die Komponenten des Kompositergebnisses sind in ICES-Daten genau kodiert. Das Beobachtungsfenster beginnt am Tag der Verschreibungsausgabe und dauert 30 Tage. Der Verlust zur Nachbeobachtung wird auf weniger als 0,3 % geschätzt, da der Beobachtungszeitraum unter 90 Tagen liegt und die jährliche Provinzauswanderung in dieser Altersgruppe unter 0,5 % liegt. Die Teilnehmerbeobachtung wird beim ersten Auftreten des interessierenden Ergebnisses, Tod (falls nicht das interessierende Ergebnis) oder 30 Tage nach dem Indexdatum, je nachdem, was zuerst eintritt, zensiert.

Sekundäre Ergebnisse umfassen Folgendes: 1) Jede Komponente des primären Kompositergebnisses, speziell 30-Tage-Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache und Sterblichkeit jeglicher Ursache, separat analysiert. 2) Ein 30-Tage-Kompositergebnis von Krankenhauseinweisung oder Notaufnahmebesuch mit Delir oder Enzephalopathie (einschließlich Desorientierung, vorübergehender Bewusstseinsveränderung oder anderen kognitiven Symptomen) oder einem Krankenhauskontakt mit dringender Computertomographie des Kopfes. 3) Ein 30-Tage-Kompositergebnis von Krankenhauseinweisung oder Notaufnahmebesuch mit Fraktur (Hüfte, Femur, Humerus, Handgelenk/Unterarm, Becken oder Wirbelsäule), Stürzen, Hypotonie oder Synkope. 4) Ein 30-Tage-Krankenhausaufenthalt oder Notaufnahmebesuch mit einem Kompositergebnis von Vorhofflimmern/-flattern, ventrikulärer Arrhythmie oder anderen Arrhythmien (einschließlich Schrittmachereinbau, Palpitationen, unspezifizierter Tachykardie, atrioventrikulärem Block, supraventrikulärer Tachykardie, anderen Leitungsstörungen oder implantierbarem Kardioverter-Defibrillator).

Statistischer Analyseplan: Kategorische Variablen werden als Häufigkeiten und Anteile berichtet. Kontinuierliche Variablen werden je nach Angemessenheit als Mittelwerte mit Standardabweichungen (SD) oder Mediane mit Interquartilsbereichen (IQR) dargestellt. Baseline-Charakteristika werden zwischen der Hochdosis- (20 mg/Tag) und Niedrigdosis-Gruppe (10 mg/Tag) unter Verwendung standardisierter Mittelwertdifferenzen (SMDs) verglichen. Eine absolute SMD von mehr als 10 % zeigt eine bedeutungsvolle Ungleichgewicht an.

Ausgleich der Vergleichsgruppe: Inverse Wahrscheinlichkeit der Behandlungsgewichtung (IPTW) basierend auf dem Propensity-Score wird verwendet, um Baseline-Charakteristika zwischen der Hochdosis- (20 mg/Tag) und Niedrigdosis-Gruppe (10 mg/Tag) auszugleichen, einschließlich aller bekannten Prädiktoren der Citalopram-Einnahme. Propensity-Scores werden unter Verwendung eines multivariablen logistischen Regressionsmodells geschätzt, das alle Baseline-Charakteristika einbezieht. Die durchschnittlichen Behandlungseffekte in den Behandelten (ATT)-Gewichte werden angewendet, wobei Patienten in der Niedrigdosis-Gruppe Gewichte zugewiesen werden, die als (Propensity-Score / [1 - Propensity-Score]) berechnet werden, während Patienten in der Hochdosis-Gruppe ein Gewicht von 1 erhalten. Dieser Ansatz erzeugt eine gewichtete Pseudo-Stichprobe von Niedrigdosis-Citalopram (10 mg/Tag) Patienten mit einer Verteilung gemessener Baseline-Charakteristika ähnlich der der Hochdosis-Citalopram (20 mg/Tag) Gruppe. Baseline-Charakteristika werden zwischen Gruppen unter Verwendung standardisierter Differenzen in sowohl ungewichteten als auch gewichteten Stichproben verglichen. Regressionsanalyse: Um das primäre Kompositergebnis von Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache oder Sterblichkeit jeglicher Ursache zu bewerten, wird eine modifizierte Poisson-Regression verwendet, um das Risikoverhältnis (95 % KI) zu schätzen, und eine Binomialregression wird verwendet, um die Risikodifferenz (95 % KI) in der gewichteten Kohorte zu schätzen, mit der Niedrigdosis-Citalopram (10 mg/Tag) Gruppe als Referenz. Sekundäranalysen: Alle sekundären Ergebnisse werden unabhängig ohne Anpassung für multiple Vergleiche getestet. Jeder Test wird separat durchgeführt und berichtet. In Übereinstimmung mit Best Practices wird das primäre Ergebnis mit seinem P-Wert präsentiert, und alle sekundären Ergebnisse werden als Punktschätzungen mit 95 %-Konfidenzintervallen berichtet.

Zusätzliche Analysen: Fünf ergänzende Analysen sind geplant. 1. Effektmaßmodifikation (EMM): Die Kohorte wird erweitert, um alle geschätzten glomerulären Filtrationsraten (eGFR) einzubeziehen, kategorisiert in drei Gruppen: eGFR ≥60, 45-<60 und <45 ml/min/1,73 m². Baseline-Charakteristika zwischen Hochdosis- (20 mg/Tag) und Niedrigdosis-Citalopram-Gruppen (10 mg/Tag) werden unter Verwendung standardisierter Differenzen für alle Nierenfunktionskategorien kombiniert und innerhalb jeder eGFR-Kategorie bewertet. Um Baseline-Charakteristika zwischen Hochdosis- und Niedrigdosis-Citalopram-Gruppen auszugleichen, wird die Inverse Wahrscheinlichkeit der Behandlungsgewichtung (IPTW)-Methode, basierend auf Propensity-Scores, für alle eGFR-Kategorien kombiniert und innerhalb jeder Kategorie angewendet. EMM wird auf additiver und multiplikativer Skala evaluiert. Für additive Interaktion wird eine Binomialregression mit Identitätslink verwendet, um Risikodifferenzen zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Dosisgruppen und eGFR-Strata. Für multiplikative Interaktion wird eine modifizierte Poisson-Regression Risikoverhältnisse schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Dosisgruppen und eGFR-Strata. Die geschätzte Risikodifferenz und das Risikoverhältnis werden als Punktschätzungen mit ihren 95 % KI in den Untergruppen berichtet. 2. Eine Hochdurchsatz-Computing-Analyse mit über 700 populationsbasierten neuen Nutzer-Kohortenstudien, die jeweils 74 akute (30-Tage) Ergebnisse über Nierenfunktionsstrata verglichen (PMID: 38186562), deutete an, dass Citalopram-Einnahme versus keine Einnahme bei Patienten mit niedriger Nierenfunktion mit Schaden verbunden ist. Diese Analyse verwendete Ontario-Daten vom 1. Januar 2008 bis 1. März 2020. Eine Subgruppenanalyse beschränkt die Kohorte auf Zeiträume vor dem 1. März 2020 (überlappend mit der Hochdurchsatz-Computing-Periode) und nach dem 1. März 2020 (keine Überlappung). 3. Hazard Ratios für alle Ergebnisse innerhalb von 30 Tagen werden berechnet, um die Wirkung der Intervention über die Zeit zu veranschaulichen. Hazard Ratios werden ähnlich zu Risikoverhältnissen erwartet. 4. E-Wert-Analysen werden durchgeführt, um die minimale Assoziationsstärke zu bestimmen, die ein ungemessener Confounder sowohl mit dem verschriebenen Medikament als auch mit dem Ergebnis benötigen würde, um die beobachtete Assoziation zu eliminieren. 5. Das Risiko des primären Ergebnisses wird zwischen neuen Nutzern von 20 mg/Tag Citalopram und älteren Erwachsenen ohne Citalopram-Einnahme (Nichtnutzer) verglichen. Derselbe Vergleich wird für neue Nutzer von 10 mg/Tag Citalopram versus Nichtnutzer durchgeführt. Dieselben Baseline-Charakteristika und statistischen Analysemethoden wie in der Primäranalyse werden angewendet.

*Dieser Ansatz wird nur umgesetzt, wenn die Analyse von Alberta-Daten fortgesetzt wird.* Aufgrund von Datenschutzbestimmungen in Kanada können individuelle Patientendaten aus verschiedenen Provinzen nicht verknüpft werden. Stattdessen werden Ergebnisse aus Ontario und Alberta unter Verwendung einer datenschutzbewahrenden Methode kombiniert, um Datenschutz und regulatorische Compliance sicherzustellen. Der vorgeschlagene Ansatz beinhaltet eine einmalige Übertragung von Zusammenfassungsebenen-Outputs aus jeder Provinz an das Forschungsteam und wird von den von Shu et al. 2025 beschriebenen Techniken adaptiert.