局部进展期结肠癌伴CEA升高患者新辅助CAPEOX方案对比直接手术：一项单中心、开放标签、随机对照试验

结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，仍然是癌症相关死亡的主要原因。在中国，结直肠癌发病率位居癌症前列，结直肠癌相关死亡构成重大的公共卫生负担。约80%的结直肠癌患者表现为非转移性疾病（I-III期），代表了复发预防至关重要的主要人群。尽管指南推荐治愈性手术和围手术期全身治疗，但至少30%的可切除II-III期结肠癌患者在初始治疗后出现复发或远处转移。这突显了对更有效的治疗策略和风险适应管理更好工具的迫切需求。

目前针对II期（高风险）和III期结肠癌的辅助化疗决策主要依赖于TNM分期和临床病理风险因素，这些因素不能直接测量残留肿瘤负荷。因此，一些患者可能因不必要的毒性而过度治疗，而其他高复发风险的患者可能治疗不足。基线癌胚抗原升高（CEA >5 ng/mL）是结肠癌中公认的不良预后因素，可识别出复发风险较高的亚组。新出现的数据还表明，错配修复功能正常（pMMR）/非MSI-H肿瘤患者——尤其是那些CEA升高的患者——可能受益于手术前的早期全身干预。因此，评估与标准前期手术相比，新辅助化疗是否能改善这一高风险人群的结局，是一个具有临床意义的问题。

本试验设计为单中心、开放标签、随机对照研究，直接比较两种围手术期治疗策略，对象为年龄18-70岁、患有II期（高风险）-III期、非MSI-H结肠腺癌且基线CEA >5 ng/mL的成人。所有参与者将被随机分配（1:1）至：

组A（新辅助CAPOX路径）：4个周期的新辅助CAPOX化疗，随后进行治愈性手术（计划R0切除），术后管理遵循标准指南；或组B（前期手术路径）：立即进行治愈性手术，随后进行标准辅助化疗和常规监测。

本研究的主要目的是确定与前期手术相比，新辅助方法是否能改善2年无病生存期（2y-DFS）。重要的是，所有研究要求的程序——包括肿瘤组织测序、免疫评分评估、个性化ctDNA-MRD检测开发以及系列血液MRD监测——均作为研究方案的一部分免费提供给参与者。

同时，本研究纳入了一个全面的生物标志物计划，以探索治疗反应机制并完善复发预测。循环肿瘤DNA（ctDNA）定义的分子残留疾病（MRD）在分子水平反映了微观残留肿瘤负荷。术后ctDNA阳性与结直肠癌的高复发风险一致相关，系列监测可在影像学证据出现前数周至数月检测到分子复发。免疫评分（IS）通过量化肿瘤核心和侵袭边缘的CD3+和CD8+ T细胞密度，提供了抗肿瘤免疫的稳健测量，并独立预测结肠癌的结局。我们假设整合这些互补的生物标志物可能增强风险分层，并揭示新辅助治疗如何调节MRD动态和免疫环境的生物学见解。

研究目标主要目标

• 比较接受新辅助CAPOX后手术的患者与接受前期手术后标准辅助化疗的患者的2年无病生存期（2y-DFS）。

次要/探索性目标评估术后ctDNA-MRD状态（约第7天和约第30天）及其纵向变化对预测2y-DFS的预后价值。

评估结合ctDNA-MRD与免疫评分是否比单独使用任一生物标志物更能改善复发风险分层。

估计每个治疗组和生物标志物定义亚组的2年总生存期（2y-OS）、局部复发率和远处转移率。

与前期手术相比，表征新辅助化疗对ctDNA-MRD清除率和免疫微环境特征的影响。

研究设计这是一项单中心、前瞻性、随机（1:1）、开放标签的临床试验，计划招募约100名合格参与者。随机化确保在受控框架内对两种临床相关路径进行平衡比较，以治疗效果（2y-DFS）为主要终点。虽然生物标志物分析是假设生成性和次要的，但它们是前瞻性整合的，以支持精准肿瘤学应用。

研究程序和评估基线（分配治疗前）

所有参与者将接受标准化的基线评估，包括：

临床评估和资格确认（ECOG 0-1）；结肠镜检查（如临床指示）；抽血进行基线ctDNA分析；

肿瘤组织收集（来自诊断活检或手术标本）用于：

• 全外显子组或靶向NGS，以开发个性化ctDNA-MRD检测；
• 使用已验证的机构平台进行免疫评分测试。所有生物标志物相关检测均由研究资助。治疗阶段组A：新辅助CAPOX × 4个周期 → 治愈性手术（计划R0切除）。组B：前期治愈性手术 → 根据NCCN/ESMO指南进行辅助化疗。

所有治疗遵循机构标准；不良事件按常规护理管理。

术后ctDNA-MRD采样

将在关键时间点采集血液：

• 术后第7天
• 术后第30天这些样本使在辅助治疗开始前（如适用）进行早期MRD评估成为可能。

随访阶段参与者将在2年内每3个月接受标准术后监测（影像学、实验室检查、临床访视）。系列血液样本用于ctDNA-MRD测试，将在每次访视时收集，与常规护理同步。所有影像学和研究相关生物样本分析均由试验覆盖。

生物标志物策略ctDNA-MRD将使用患者特异性NGS知情面板进行评估，结果在每个时间点报告为阳性/阴性。

免疫评分将根据已验证标准分类为高、中或低。

将评估组合风险组（例如，ctDNA-/免疫评分-高 = 最低风险；ctDNA+/免疫评分-低 = 最高风险）与2y-DFS和治疗反应的关联。

虽然生物标志物结果可能为临床讨论提供信息，但治疗决策仍保持在标准护理的自由裁量范围内，除非未来方案修订另有规定。

结局主要结局2年无病生存期（2y-DFS）：从手术到首次复发（局部/远处）、第二原发结直肠癌或任何原因死亡的时间。

次要结局2年总生存期（2y-OS）2年局部复发率和远处转移率ctDNA-MRD检出率、清除动力学以及单独和与免疫评分结合的预后性能治疗组间MRD动态和免疫谱的比较分析统计考虑主要分析将使用Kaplan-Meier估计和对数秩检验比较组间的2y-DFS。Cox回归模型将调整关键协变量（例如，分期、淋巴血管侵犯、治疗组）。生物标志物分析将是探索性的但预先指定，使用模型性能指标（C指数、净重分类改善）评估结合ctDNA/免疫评分分层的附加价值。

资格标准（摘要）关键纳入：年龄18-70岁；ECOG 0-1；组织学确认的II期（高风险）或III期、非MSI-H结肠腺癌；CEA >5 ng/mL；无转移；计划R0切除；能够提供肿瘤组织和系列血液样本。

关键排除：MSI-H/dMMR；转移性/腹膜疾病；既往恶性肿瘤；主要合并症；妊娠；无法接受对比影像学检查或提供生物样本；MRD面板定制失败。

参与者支持专门的研究团队将协调随访访视、样本收集和生物标志物结果的沟通。所有研究相关诊断——包括NGS、免疫评分和系列ctDNA-MRD测试——均免费提供，报告将与参与者和治疗临床医生共享，以支持在标准护理基础上的知情决策。