CAPEOX Neoadyuvante versus Cirugía Inmediata para Cáncer de Colon Localmente Avanzado con CEA Elevado: Un Ensayo Controlado Aleatorizado, Abierto, de un Solo Centro

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias malignas más comunes en todo el mundo y sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer. En China, la incidencia de CCR se encuentra entre las primeras en cuanto a cánceres, y la muerte relacionada con el CCR constituye una importante carga para la salud pública. Aproximadamente el 80% de los pacientes con CCR presentan enfermedad no metastásica (estadios I-III), lo que representa la población principal para la cual la prevención de la recidiva es crítica. A pesar de la cirugía con intención curativa y la terapia sistémica perioperatoria recomendadas por las guías, al menos el 30% de los pacientes con cáncer de colon resecable en estadio II-III experimentan recidiva o metástasis a distancia después del tratamiento inicial. Esto subraya una necesidad urgente de estrategias terapéuticas más eficaces y mejores herramientas para un manejo adaptado al riesgo.

Las decisiones actuales de quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon en estadio II (de alto riesgo) y estadio III dependen en gran medida de la estadificación TNM y de los factores de riesgo clinicopatológicos, que no miden directamente la carga tumoral residual. En consecuencia, algunos pacientes pueden recibir un tratamiento excesivo con toxicidad innecesaria, mientras que otros con alto riesgo de recaída pueden recibir una terapia insuficiente. El antígeno carcinoembrionario basal elevado (CEA >5 ng/mL) es un factor pronóstico adverso bien establecido en el cáncer de colon e identifica un subgrupo con mayor riesgo de recidiva. Los datos emergentes también sugieren que los pacientes con tumores con reparación de errores de apareamiento competente (pMMR)/no MSI-H, particularmente aquellos con CEA elevado, pueden beneficiarse de una intervención sistémica temprana antes de la cirugía. Por lo tanto, evaluar si la quimioterapia neoadyuvante mejora los resultados en comparación con la cirugía inicial estándar representa una pregunta clínicamente significativa en esta población de alto riesgo.

Este ensayo está diseñado como un estudio controlado aleatorizado, abierto y unicéntrico para comparar directamente dos estrategias de tratamiento perioperatorio en adultos de 18 a 70 años con adenocarcinoma de colon en estadio II (de alto riesgo)-III, no MSI-H y CEA basal >5 ng/mL. Todos los participantes serán asignados aleatoriamente (1:1) a:

Brazo A (Vía de CAPOX neoadyuvante): 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante con CAPOX seguidos de cirugía con intención curativa (R0 planificada), con manejo postoperatorio según las guías estándar; o Brazo B (Vía de Cirugía Inicial): cirugía inmediata con intención curativa seguida de quimioterapia adyuvante estándar y vigilancia de rutina.

El objetivo principal del estudio es determinar si el enfoque neoadyuvante mejora la supervivencia libre de enfermedad a 2 años (SLE-2a) en comparación con la cirugía inicial. Es importante destacar que todos los procedimientos requeridos por el estudio, incluida la secuenciación del tejido tumoral, la evaluación del Immunoscore, el desarrollo del ensayo personalizado de ctDNA-EMR y el monitoreo seriado de EMR basado en sangre, se proporcionan sin costo para los participantes como parte del protocolo de investigación.

En paralelo, el estudio incorpora un programa integral de biomarcadores para explorar los mecanismos de respuesta al tratamiento y refinar la predicción de recidiva. La enfermedad residual molecular (EMR) definida por ADN tumoral circulante (ctDNA) refleja la carga tumoral residual microscópica a nivel molecular. La positividad de ctDNA postoperatoria se ha asociado consistentemente con un alto riesgo de recidiva en el CCR, y el monitoreo seriado puede detectar la recaída molecular semanas o meses antes de la evidencia radiológica. El Immunoscore (IS), que cuantifica las densidades de linfocitos T CD3+ y CD8+ en el centro del tumor y el margen invasivo, proporciona una medida robusta de la inmunidad antitumoral y predice de forma independiente los resultados en el cáncer de colon. Hipotetizamos que la integración de estos biomarcadores complementarios puede mejorar la estratificación del riesgo y revelar conocimientos biológicos sobre cómo la terapia neoadyuvante modula la dinámica de la EMR y el contexto inmunológico.

Objetivos del Estudio Objetivo Principal

• Comparar la supervivencia libre de enfermedad a 2 años (SLE-2a) entre los pacientes que reciben CAPOX neoadyuvante seguido de cirugía y aquellos que se someten a cirugía inicial seguida de quimioterapia adyuvante estándar.

Objetivos Secundarios/Exploratorios Evaluar el valor pronóstico del estado de ctDNA-EMR postoperatorio (aproximadamente en el día 7 y día 30) y sus cambios longitudinales para predecir la SLE-2a.

Evaluar si la combinación de ctDNA-EMR con Immunoscore mejora la estratificación del riesgo de recidiva más allá de cada biomarcador por separado.

Estimar la supervivencia global a 2 años (SG-2a), la tasa de recidiva local y la tasa de metástasis a distancia en cada brazo de tratamiento y en los subgrupos definidos por biomarcadores.

Caracterizar el impacto de la quimioterapia neoadyuvante en las tasas de eliminación de ctDNA-EMR y las características del microambiente inmunológico en comparación con la cirugía inicial.

Diseño del Estudio Este es un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado (1:1), abierto y unicéntrico que reclutará aproximadamente a 100 participantes elegibles. La aleatorización garantiza una comparación equilibrada de dos vías clínicamente relevantes dentro de un marco controlado, con la eficacia del tratamiento (SLE-2a) como criterio de valoración principal. Si bien los análisis de biomarcadores son generadores de hipótesis y secundarios, se integran de manera prospectiva para apoyar las aplicaciones de oncología de precisión.

Procedimientos y Evaluaciones del Estudio Basal (previo al tratamiento asignado)

Todos los participantes se someterán a evaluaciones basales estandarizadas, que incluyen:

Evaluación clínica y confirmación de elegibilidad (ECOG 0-1); Colonoscopia (según indicación clínica); Extracción de sangre para análisis basal de ctDNA;

Recolección de tejido tumoral (de biopsia diagnóstica o espécimen quirúrgico) para:

• Secuenciación de exoma completo o NGS dirigida para permitir el desarrollo de un ensayo personalizado de ctDNA-EMR;
• Prueba de Immunoscore utilizando una plataforma institucional validada. Todos los ensayos relacionados con biomarcadores están financiados por el estudio. Fase de Tratamiento Brazo A: CAPOX neoadyuvante × 4 ciclos → cirugía curativa (R0 planificada). Brazo B: Cirugía curativa inicial → quimioterapia adyuvante según las guías NCCN/ESMO.

Todos los tratamientos siguen los estándares institucionales; los eventos adversos se manejan según la atención de rutina.

Muestreo de ctDNA-EMR Postoperatorio

Se recolectará sangre en momentos clave:

• Día postoperatorio 7
• Día postoperatorio 30 Estas muestras permiten una evaluación temprana de la EMR antes del inicio de la terapia adyuvante (cuando corresponda).

Fase de Seguimiento Los participantes se someterán a vigilancia postoperatoria estándar (imágenes, laboratorios, visitas clínicas) cada 3 meses durante 2 años. Se recolectarán muestras de sangre seriadas para la prueba de ctDNA-EMR en cada visita, sincronizadas con la atención de rutina. Todas las imágenes y los análisis de biopecímenes relacionados con el estudio están cubiertos por el ensayo.

Estrategia de Biomarcadores La ctDNA-EMR se evaluará utilizando un panel informado por NGS específico del paciente, con resultados reportados como positivo/negativo en cada momento.

El Immunoscore se categorizará como Alto, Intermedio o Bajo según criterios validados.

Los grupos de riesgo combinados (por ejemplo, ctDNA-/Immunoscore-Alto = menor riesgo; ctDNA+/Immunoscore-Bajo = mayor riesgo) se evaluarán para su asociación con la SLE-2a y la respuesta al tratamiento.

Si bien los resultados de los biomarcadores pueden informar las discusiones clínicas, las decisiones de tratamiento permanecen dentro del criterio de la atención estándar, a menos que enmiendas futuras del protocolo especifiquen lo contrario.

Resultados Resultado Principal Supervivencia Libre de Enfermedad a 2 años (SLE-2a): tiempo desde la cirugía hasta la primera recidiva (local/distante), segundo CCR primario o muerte por cualquier causa.

Resultados Secundarios Supervivencia Global a 2 años (SG-2a) Tasas de recidiva local y metástasis a distancia a 2 años Tasas de detección de ctDNA-EMR, cinética de eliminación y rendimiento pronóstico solo y combinado con Immunoscore Análisis comparativo de la dinámica de la EMR y los perfiles inmunológicos entre los brazos de tratamiento Consideraciones Estadísticas El análisis principal comparará la SLE-2a entre los brazos utilizando estimaciones de Kaplan-Meier y pruebas de log-rank. Los modelos de regresión de Cox ajustarán por covariables clave (por ejemplo, estadio, invasión linfovascular, brazo de tratamiento). Los análisis de biomarcadores serán exploratorios pero preespecificados, utilizando métricas de rendimiento del modelo (índice C, mejora de la reclasificación neta) para evaluar el valor agregado de la estratificación combinada de ctDNA/Immunoscore.

Criterios de Elegibilidad (Resumen) Inclusión Clave: Edad 18-70; ECOG 0-1; adenocarcinoma de colon en estadio II (de alto riesgo) o III, no MSI-H, confirmado histológicamente; CEA >5 ng/mL; sin metástasis; resección R0 planificada; capacidad para proporcionar tejido tumoral y muestras de sangre seriadas.

Exclusión Clave: MSI-H/dMMR; enfermedad metastásica/peritoneal; malignidad previa; comorbilidad mayor; embarazo; incapacidad para someterse a imágenes con contraste o proporcionar biopecímenes; fallo en la personalización del panel de EMR.

Apoyo al Participante Un equipo de investigación dedicado coordinará las visitas de seguimiento, la recolección de muestras y la comunicación de los resultados de los biomarcadores. Todos los diagnósticos relacionados con el estudio, incluidos NGS, Immunoscore y pruebas seriadas de ctDNA-EMR, se proporcionan de forma gratuita, y los informes se compartirán con los participantes y los médicos tratantes para apoyar la toma de decisiones informada junto con la atención estándar.