CAPEOX Neoadjuvante Versus Cirurgia Imediata para Cancro do Cólon Localmente Avançado com CEA Elevado: Um Ensaio Randomizado Controlado, Aberto e de Centro Único

O cancro colorretal (CCR) é uma das neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo e continua a ser uma das principais causas de mortalidade relacionada com cancro. Na China, a incidência de CCR está entre os cancros mais frequentes, e a morte relacionada com CCR constitui um grande fardo para a saúde pública. Aproximadamente 80% dos doentes com CCR apresentam doença não metastática (estádios I-III), representando a população principal para quem a prevenção da recorrência é crucial. Apesar da cirurgia com intenção curativa e da terapêutica sistémica perioperatória recomendadas pelas diretrizes, pelo menos 30% dos doentes com cancro do cólon ressecável em estádio II-III experienciam recorrência ou metástase à distância após o tratamento inicial. Isto sublinha uma necessidade urgente de estratégias terapêuticas mais eficazes e de melhores ferramentas para a gestão adaptada ao risco.

As decisões atuais de quimioterapia adjuvante para cancro do cólon em estádio II (de alto risco) e estádio III baseiam-se largamente na estadiagem TNM e em fatores de risco clinicopatológicos, que não medem diretamente a carga tumoral residual. Consequentemente, alguns doentes podem ser sobretratados com toxicidade desnecessária, enquanto outros com alto risco de recidiva podem receber terapêutica insuficiente. A elevação basal do antigénio carcinoembrionário (CEA >5 ng/mL) é um fator de prognóstico adverso bem estabelecido no cancro do cólon e identifica um subgrupo com maior risco de recorrência. Dados emergentes também sugerem que doentes com tumores com reparação de erros de emparelhamento proficiente (pMMR)/não-MSI-H – particularmente aqueles com CEA elevado – podem beneficiar de intervenção sistémica precoce antes da cirurgia. Portanto, avaliar se a quimioterapia neoadjuvante melhora os resultados em comparação com a cirurgia imediata padrão representa uma questão clinicamente significativa nesta população de alto risco.

Este ensaio está concebido como um estudo controlado randomizado, aberto, de centro único, para comparar diretamente duas estratégias de tratamento perioperatório em adultos com idades entre 18-70 anos, com adenocarcinoma do cólon em estádio II (alto risco)-III, não-MSI-H e CEA basal >5 ng/mL. Todos os participantes serão aleatoriamente atribuídos (1:1) a:

Braço A (Via CAPOX Neoadjuvante): 4 ciclos de quimioterapia neoadjuvante CAPOX seguidos de cirurgia com intenção curativa (R0 planeada), com gestão pós-operatória conforme as diretrizes padrão; ou Braço B (Via Cirurgia Imediata): cirurgia com intenção curativa imediata seguida de quimioterapia adjuvante padrão e vigilância de rotina.

O objetivo primário do estudo é determinar se a abordagem neoadjuvante melhora a sobrevivência livre de doença aos 2 anos (SLD-2a) em comparação com a cirurgia imediata. Importante, todos os procedimentos exigidos pelo estudo – incluindo sequenciação de tecido tumoral, avaliação do Immunoscore, desenvolvimento do ensaio personalizado de ADN tumoral circulante-doença residual molecular (ADNtc-DRM), e monitorização seriada da DRM baseada no sangue – são fornecidos sem custo para os participantes como parte do protocolo de investigação.

Em paralelo, o estudo incorpora um programa abrangente de biomarcadores para explorar mecanismos de resposta ao tratamento e refinar a previsão de recorrência. A doença residual molecular (DRM) definida por ADN tumoral circulante (ADNtc) reflete a carga tumoral residual microscópica a nível molecular. A positividade pós-operatória do ADNtc tem sido consistentemente associada a alto risco de recorrência no CCR, e a monitorização seriada pode detetar recidiva molecular semanas a meses antes da evidência radiológica. O Immunoscore (IS), que quantifica as densidades de células T CD3+ e CD8+ no centro do tumor e na margem invasiva, fornece uma medida robusta da imunidade anti-tumoral e prevê independentemente os resultados no cancro do cólon. Hipotetizamos que integrar estes biomarcadores complementares pode melhorar a estratificação de risco e revelar perspetivas biológicas sobre como a terapêutica neoadjuvante modula a dinâmica da DRM e o contexto imunitário.

Objetivos do Estudo Objetivo Primário

• Comparar a sobrevivência livre de doença aos 2 anos (SLD-2a) entre doentes que recebem CAPOX neoadjuvante seguido de cirurgia versus aqueles submetidos a cirurgia imediata seguida de quimioterapia adjuvante padrão.

Objetivos Secundários/Exploratórios Avaliar o valor prognóstico do estado de ADNtc-DRM pós-operatório (cerca do dia 7 e dia 30) e as suas alterações longitudinais para prever a SLD-2a.

Avaliar se a combinação de ADNtc-DRM com Immunoscore melhora a estratificação do risco de recorrência para além de cada biomarcador isoladamente.

Estimar a sobrevivência global aos 2 anos (SO-2a), taxa de recorrência local e taxa de metástase à distância em cada braço de tratamento e em subgrupos definidos por biomarcadores.

Caracterizar o impacto da quimioterapia neoadjuvante nas taxas de eliminação de ADNtc-DRM e nas características do microambiente imunitário em comparação com a cirurgia imediata.

Desenho do Estudo Este é um ensaio clínico prospetivo, randomizado (1:1), aberto, de centro único, que recrutará aproximadamente 100 participantes elegíveis. A randomização assegura uma comparação equilibrada de duas vias clinicamente relevantes dentro de um quadro controlado, com a eficácia do tratamento (SLD-2a) como endpoint primário. Embora as análises de biomarcadores sejam geradoras de hipóteses e secundárias, estão prospetivamente integradas para apoiar aplicações de oncologia de precisão.

Procedimentos e Avaliações do Estudo Linha de Base (antes do tratamento atribuído)

Todos os participantes serão submetidos a avaliações padronizadas de linha de base, incluindo:

Avaliação clínica e confirmação de elegibilidade (ECOG 0-1); Colonoscopia (conforme indicado clinicamente); Colheita de sangue para análise de ADNtc basal;

Colheita de tecido tumoral (de biópsia diagnóstica ou espécime cirúrgico) para:

• Sequenciação de exoma completo ou dirigida (NGS) para permitir o desenvolvimento de um ensaio personalizado de ADNtc-DRM;
• Teste de Immunoscore utilizando uma plataforma institucional validada. Todos os ensaios relacionados com biomarcadores são financiados pelo estudo. Fase de Tratamento Braço A: CAPOX neoadjuvante × 4 ciclos → cirurgia curativa (R0 planeada). Braço B: Cirurgia curativa imediata → quimioterapia adjuvante conforme diretrizes NCCN/ESMO.

Todos os tratamentos seguem os padrões institucionais; os eventos adversos são geridos conforme os cuidados de rotina.

Colheita de ADNtc-DRM Pós-Operatória

O sangue será colhido em momentos-chave:

• Dia 7 pós-operatório
• Dia 30 pós-operatório Estas amostras permitem uma avaliação precoce da DRM antes do início da terapêutica adjuvante (quando aplicável).

Fase de Seguimento Os participantes serão submetidos a vigilância pós-operatória padrão (imagiologia, análises, consultas clínicas) a cada 3 meses até aos 2 anos. Amostras de sangue seriadas para teste de ADNtc-DRM serão colhidas em cada visita, sincronizadas com os cuidados de rotina. Toda a imagiologia e análises de biobanco relacionadas com o estudo são cobertas pelo ensaio.

Estratégia de Biomarcadores O ADNtc-DRM será avaliado utilizando um painel personalizado informado por NGS, com resultados reportados como positivo/negativo em cada momento.

O Immunoscore será categorizado como Alto, Intermédio ou Baixo conforme critérios validados.

Grupos de risco combinados (ex., ADNtc-/Immunoscore-Alto = risco mais baixo; ADNtc+/Immunoscore-Baixo = risco mais alto) serão avaliados quanto à associação com a SLD-2a e resposta ao tratamento.

Embora os resultados dos biomarcadores possam informar discussões clínicas, as decisões de tratamento permanecem ao critério do padrão de cuidados, a menos que futuras emendas ao protocolo especifiquem o contrário.

Resultados Resultado Primário Sobrevivência Livre de Doença aos 2 Anos (SLD-2a): tempo desde a cirurgia até à primeira recorrência (local/distante), segundo CCR primário, ou morte por qualquer causa.

Resultados Secundários Sobrevivência Global aos 2 Anos (SO-2a) Taxas de recorrência local e metástase à distância aos 2 anos Taxas de deteção de ADNtc-DRM, cinética de eliminação e desempenho prognóstico isoladamente e combinado com Immunoscore Análise comparativa da dinâmica da DRM e perfis imunitários entre os braços de tratamento Considerações Estatísticas A análise primária comparará a SLD-2a entre os braços utilizando estimativas de Kaplan-Meier e testes de log-rank. Modelos de regressão de Cox ajustarão para covariáveis-chave (ex., estádio, invasão linfovascular, braço de tratamento). As análises de biomarcadores serão exploratórias mas pré-especificadas, com métricas de desempenho do modelo (índice C, melhoria da reclassificação líquida) usadas para avaliar o valor acrescentado da estratificação combinada ADNtc/Immunoscore.

Critérios de Elegibilidade (Resumo) Inclusão-Chave: Idade 18-70; ECOG 0-1; adenocarcinoma do cólon em estádio II (alto risco) ou III, não-MSI-H, confirmado histologicamente; CEA >5 ng/mL; sem metástases; ressecção R0 planeada; capacidade de fornecer tecido tumoral e amostras de sangue seriadas.

Exclusão-Chave: MSI-H/dMMR; doença metastática/peritoneal; neoplasia maligna prévia; comorbilidade maior; gravidez; incapacidade de realizar imagiologia com contraste ou fornecer biobanco; falha na personalização do painel de DRM.

Apoio ao Participante Uma equipa de investigação dedicada coordenará as visitas de seguimento, a colheita de amostras e a comunicação dos resultados dos biomarcadores. Todos os diagnósticos relacionados com o estudo – incluindo NGS, Immunoscore e testes seriados de ADNtc-DRM – são fornecidos gratuitamente, e os relatórios serão partilhados com os participantes e clínicos tratantes para apoiar a tomada de decisão informada juntamente com os cuidados padrão.