Неоадъювантная терапия CAPEOX в сравнении с операцией в качестве первичного лечения при локально-распространенном раке толстой кишки с повышенным уровнем РЭА: одноцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование

Колоректальный рак (КРР) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в мире и остается ведущей причиной смертности, связанной с раком. В Китае заболеваемость КРР входит в число наиболее часто встречающихся видов рака, а смертность от КРР представляет собой серьезное бремя для системы здравоохранения. Примерно 80% пациентов с КРР имеют неметастатическое заболевание (стадии I-III), что составляет основную группу, для которой профилактика рецидива имеет критическое значение. Несмотря на рекомендованную в соответствии с руководствами операцию с лечебной целью и периоперационную системную терапию, по меньшей мере 30% пациентов с резектабельным раком толстой кишки стадии II-III испытывают рецидив или отдаленные метастазы после первоначального лечения. Это подчеркивает острую потребность в более эффективных терапевтических стратегиях и лучших инструментах для управления рисками с учетом индивидуального профиля пациента.

Текущие решения о назначении адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки стадии II (высокого риска) и стадии III в значительной степени зависят от TNM-стадирования и клинико-патологических факторов риска, которые не измеряют напрямую остаточную опухолевую нагрузку. Следовательно, некоторые пациенты могут подвергаться чрезмерному лечению с ненужной токсичностью, в то время как другие с высоким риском рецидива могут получать недостаточную терапию. Повышенный исходный уровень карциноэмбрионального антигена (КЭА >5 нг/мл) является хорошо установленным неблагоприятным прогностическим фактором при раке толстой кишки и идентифицирует подгруппу с более высоким риском рецидива. Появляющиеся данные также свидетельствуют о том, что пациенты с опухолями с профициентной системой репарации ошибочно спаренных оснований (pMMR)/не-MSI-H – особенно те, у кого повышен КЭА – могут получить пользу от раннего системного вмешательства до операции. Поэтому оценка того, улучшает ли неоадъювантная химиотерапия исходы по сравнению со стандартной первичной операцией, представляет собой клинически значимый вопрос для этой группы высокого риска.

Это исследование разработано как одноцентровое, открытое, рандомизированное контролируемое исследование для прямого сравнения двух периоперационных стратегий лечения у взрослых в возрасте 18-70 лет с аденокарциномой толстой кишки стадии II (высокого риска)-III, не-MSI-H и исходным уровнем КЭА >5 нг/мл. Все участники будут случайным образом распределены (1:1) в одну из групп:

Группа A (Схема неоадъювантной терапии CAPOX): 4 цикла неоадъювантной химиотерапии CAPOX с последующей операцией с лечебной целью (планируется R0), с послеоперационным ведением в соответствии со стандартными руководствами; или Группа B (Схема первичной операции): немедленная операция с лечебной целью с последующей стандартной адъювантной химиотерапией и рутинным наблюдением.

Основной целью исследования является определение того, улучшает ли неоадъювантный подход 2-летнюю беспрогрессивную выживаемость (2-летняя БПВ) по сравнению с первичной операцией. Важно отметить, что все процедуры, предусмотренные протоколом исследования – включая секвенирование опухолевой ткани, оценку Immunoscore, разработку персонализированного анализа ctDNA-MRD и серийный мониторинг MRD по крови – предоставляются участникам бесплатно в рамках исследовательского протокола.

Параллельно исследование включает комплексную программу по изучению биомаркеров для изучения механизмов ответа на лечение и уточнения прогноза рецидива. Молекулярное остаточное заболевание (MRD), определяемое по циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA), отражает микроскопическую остаточную опухолевую нагрузку на молекулярном уровне. Послеоперационная положительность ctDNA постоянно ассоциировалась с высоким риском рецидива при КРР, а серийный мониторинг может выявить молекулярный рецидив за недели или месяцы до появления рентгенологических признаков. Immunoscore (IS), который количественно определяет плотность CD3+ и CD8+ T-клеток в центре опухоли и инвазивном крае, предоставляет надежную меру противоопухолевого иммунитета и независимо прогнозирует исходы при раке толстой кишки. Мы предполагаем, что интеграция этих взаимодополняющих биомаркеров может улучшить стратификацию риска и раскрыть биологические аспекты того, как неоадъювантная терапия модулирует динамику MRD и иммунный контекст.

Цели исследования Основная цель

• Сравнить 2-летнюю беспрогрессивную выживаемость (2-летняя БПВ) между пациентами, получающими неоадъювантную терапию CAPOX с последующей операцией, и пациентами, подвергающимися первичной операции с последующей стандартной адъювантной химиотерапией.

Второстепенные/исследовательские цели Оценить прогностическую ценность послеоперационного статуса ctDNA-MRD (примерно на 7-й и 30-й день) и его продольных изменений для прогнозирования 2-летней БПВ.

Оценить, улучшает ли комбинация ctDNA-MRD с Immunoscore стратификацию риска рецидива по сравнению с использованием каждого биомаркера по отдельности.

Оценить 2-летнюю общую выживаемость (2-летняя ОВ), частоту местного рецидива и частоту отдаленных метастазов в каждой группе лечения и в подгруппах, определенных по биомаркерам.

Охарактеризовать влияние неоадъювантной химиотерапии на показатели элиминации ctDNA-MRD и особенности иммунного микроокружения по сравнению с первичной операцией.

Дизайн исследования Это одноцентровое, проспективное, рандомизированное (1:1), открытое клиническое исследование, в которое планируется включить примерно 100 подходящих участников. Рандомизация обеспечивает сбалансированное сравнение двух клинически значимых стратегий в рамках контролируемого исследования, с эффективностью лечения (2-летняя БПВ) в качестве первичной конечной точки. Хотя анализ биомаркеров является гипотезообразующим и второстепенным, он проспективно интегрирован для поддержки применения принципов прецизионной онкологии.

Процедуры и оценки исследования Исходные данные (перед назначенным лечением)

Все участники пройдут стандартизированные исходные оценки, включая:

Клиническую оценку и подтверждение соответствия критериям (ECOG 0-1); Колоноскопию (по клиническим показаниям); Забор крови для исходного анализа ctDNA;

Забор опухолевой ткани (из диагностической биопсии или хирургического образца) для:

• Полного экзома или таргетного NGS для разработки персонализированного анализа ctDNA-MRD;
• Тестирования Immunoscore с использованием валидированной институциональной платформы. Все анализы, связанные с биомаркерами, финансируются исследованием. Фаза лечения Группа A: Неоадъювантная CAPOX × 4 цикла → лечебная операция (планируется R0). Группа B: Первичная лечебная операция → адъювантная химиотерапия в соответствии с руководствами NCCN/ESMO.

Все виды лечения соответствуют институциональным стандартам; нежелательные явления купируются в соответствии с рутинной практикой.

Послеоперационный забор образцов для ctDNA-MRD

Кровь будет собираться в ключевые моменты времени:

• 7-й послеоперационный день
• 30-й послеоперационный день Эти образцы позволяют провести раннюю оценку MRD до начала адъювантной терапии (при ее применении).

Фаза наблюдения Участники будут проходить стандартное послеоперационное наблюдение (визуализация, лабораторные анализы, клинические визиты) каждые 3 месяца в течение 2 лет. Серийные образцы крови для тестирования ctDNA-MRD будут собираться при каждом визите, синхронно с рутинным наблюдением. Все визуализационные исследования и анализ биологических образцов, связанные с исследованием, покрываются за счет исследования.

Стратегия работы с биомаркерами ctDNA-MRD будет оцениваться с использованием панели, специфичной для пациента и основанной на данных NGS, с результатами, сообщаемыми как положительные/отрицательные в каждый момент времени.

Immunoscore будет классифицироваться как Высокий, Промежуточный или Низкий в соответствии с валидированными критериями.

Комбинированные группы риска (например, ctDNA-/Immunoscore-Высокий = самый низкий риск; ctDNA+/Immunoscore-Низкий = самый высокий риск) будут оцениваться на предмет связи с 2-летней БПВ и ответом на лечение.

Хотя результаты биомаркеров могут информировать клинические обсуждения, решения о лечении остаются в рамках стандартной клинической практики, если будущие поправки к протоколу не укажут иное.

Исходы Первичный исход 2-летняя беспрогрессивная выживаемость (2-летняя БПВ): время от операции до первого рецидива (местного/отдаленного), второго первичного КРР или смерти от любой причины.

Второстепенные исходы 2-летняя общая выживаемость (2-летняя ОВ) 2-летние показатели местного рецидива и отдаленных метастазов Показатели обнаружения ctDNA-MRD, кинетика элиминации и прогностическая эффективность как отдельно, так и в комбинации с Immunoscore Сравнительный анализ динамики MRD и иммунных профилей между группами лечения Статистические соображения Первичный анализ будет сравнивать 2-летнюю БПВ между группами с использованием оценок Каплана-Мейера и лог-ранговых тестов. Модели регрессии Кокса будут скорректированы с учетом ключевых ковариат (например, стадия, лимфоваскулярная инвазия, группа лечения). Анализ биомаркеров будет исследовательским, но предварительно определенным, с использованием метрик производительности модели (C-индекс, улучшение чистой реклассификации) для оценки дополнительной ценности комбинированной стратификации по ctDNA/Immunoscore.

Критерии соответствия (кратко) Ключевые критерии включения: Возраст 18-70 лет; ECOG 0-1; гистологически подтвержденная аденокарцинома толстой кишки стадии II (высокого риска) или III, не-MSI-H; КЭА >5 нг/мл; отсутствие метастазов; планируется резекция R0; возможность предоставления опухолевой ткани и серийных образцов крови.

Ключевые критерии исключения: MSI-H/dMMR; метастатическое/перитонеальное заболевание; предшествующее злокачественное новообразование; серьезные сопутствующие заболевания; беременность; невозможность прохождения контрастной визуализации или предоставления биологических образцов; неудача в настройке панели MRD.

Поддержка участников Специальная исследовательская группа будет координировать визиты для наблюдения, сбор образцов и передачу результатов биомаркеров. Все диагностические процедуры, связанные с исследованием – включая NGS, Immunoscore и серийные тесты ctDNA-MRD – предоставляются бесплатно, а отчеты будут переданы участникам и лечащим врачам для поддержки принятия информированных решений наряду со стандартным лечением.