Neoadjuvant CAPEOX kontra direkt kirurgi för lokalt avancerad tjocktarmscancer med förhöjt CEA: En randomiserad kontrollerad studie med öppen design från ett enda centrum

Kolorektalcancer (CRC) är en av de vanligaste maligniteterna globalt och förblir en ledande orsak till cancerrelaterad dödlighet. I Kina rankas CRC-incidensen bland de främsta cancerformerna, och CRC-relaterad död utgör en stor folkhälsomässig börda. Cirka 80 % av CRC-patienter presenterar sig med icke-metastaserad sjukdom (stadier I-III), vilket representerar den primära populationen för vilken återfallsprevention är kritisk. Trots riktlinjerekommenderad kurativ kirurgi och perioperativ systemisk terapi upplever minst 30 % av patienter med resektabelt stadium II-III koloncancer återfall eller avlägsen metastas efter initial behandling. Detta understryker ett brådskande behov av mer effektiva terapeutiska strategier och bättre verktyg för riskanpassad hantering.

Nuvarande beslut om adjuvant kemoterapi för stadium II (högrisk) och stadium III koloncancer förlitar sig till stor del på TNM-stadieindelning och klinisk-patologiska riskfaktorer, som inte direkt mäter kvarvarande tumörbörda. Följaktligen kan vissa patienter bli överbehandlade med onödig toxicitet, medan andra med hög återfallsrisk kan få otillräcklig terapi. Förhöjt basalt carcinoembryoniskt antigen (CEA >5 ng/mL) är en väletablerad ogynnsam prognostisk faktor vid koloncancer och identifierar en undergrupp med högre återfallsrisk. Framväxande data tyder också på att patienter med proficient mismatch repair (pMMR)/icke-MSI-H-tumörer – särskilt de med förhöjt CEA – kan dra nytta av tidig systemisk intervention före kirurgi. Därför är utvärderingen av om neoadjuvant kemoterapi förbättrar utfall jämfört med standard omedelbar kirurgi en kliniskt meningsfull fråga i denna högriskpopulation.

Denna studie är utformad som en encentrerad, öppen, randomiserad kontrollerad studie för att direkt jämföra två perioperativa behandlingsstrategier hos vuxna i åldern 18–70 år med stadium II (högrisk)-III, icke-MSI-H kolonadenokarcinom och basalt CEA >5 ng/mL. Alla deltagare kommer att slumpmässigt tilldelas (1:1) antingen:

Arm A (Neoadjuvant CAPOX-väg): 4 cykler neoadjuvant CAPOX-kemoterapi följt av kurativ kirurgi (R0 planerad), med postoperativ hantering enligt standardriktlinjer; eller Arm B (Omedelbar kirurgi-väg): omedelbar kurativ kirurgi följt av standard adjuvant kemoterapi och rutinmässig övervakning.

Studiens primära syfte är att avgöra om den neoadjuvanta metoden förbättrar 2-årig återfallsfri överlevnad (2y-DFS) jämfört med omedelbar kirurgi. Viktigt är att alla studieobligatoriska procedurer – inklusive tumörvävnadssekvensering, Immunoscore-bedömning, utveckling av personaliserad ctDNA-MRD-analys och seriell blodbaserad MRD-övervakning – tillhandahålls utan kostnad för deltagarna som en del av forskningsprotokollet.

Parallellt inkluderar studien ett omfattande biomarkörprogram för att utforska mekanismer för behandlingsrespons och förfina återfallsförutsägelse. Cirkulerande tumör-DNA (ctDNA)-definierad molekylär restsjukdom (MRD) reflekterar mikroskopisk kvarvarande tumörbörda på molekylär nivå. Postoperativ ctDNA-positivitet har konsekvent associerats med hög återfallsrisk vid CRC, och seriell övervakning kan upptäcka molekylärt återfall veckor till månader före radiologiskt bevis. Immunoscore (IS), som kvantifierar CD3+ och CD8+ T-cellstätheter i tumörkärnan och den invasiva kanten, ger ett robust mått på anti-tumörimmunitet och förutsäger oberoende utfall vid koloncancer. Vi hypoteserar att integrering av dessa kompletterande biomarkörer kan förbättra riskstratifiering och avslöja biologiska insikter om hur neoadjuvant terapi modulerar MRD-dynamik och immun kontext.

Studieobjektiv Primärt objektiv

• Att jämföra 2-årig återfallsfri överlevnad (2y-DFS) mellan patienter som får neoadjuvant CAPOX följt av kirurgi kontra de som genomgår omedelbar kirurgi följt av standard adjuvant kemoterapi.

Sekundära/Utforskande objektiv Att utvärdera det prognostiska värdet av postoperativ ctDNA-MRD-status (vid ~dag 7 och ~dag 30) och dess longitudinella förändringar för att förutsäga 2y-DFS.

Att bedöma om kombination av ctDNA-MRD med Immunoscore förbättrar återfallsriskstratifiering utöver någon biomarkör ensam.

Att uppskatta 2-årig totalöverlevnad (2y-OS), lokal återfallsgrad och avlägsen metastasgrad i varje behandlingsarm och över biomarkör-definierade undergrupper.

Att karakterisera effekten av neoadjuvant kemoterapi på ctDNA-MRD-reningshastigheter och immun mikromiljöegenskaper jämfört med omedelbar kirurgi.

Studiedesign Detta är en encentrerad, prospektiv, randomiserad (1:1), öppen klinisk prövning som rekryterar cirka 100 berättigade deltagare. Randomisering säkerställer balanserad jämförelse av två kliniskt relevanta vägar inom ett kontrollerat ramverk, med behandlingseffekt (2y-DFS) som primär slutpunkt. Medan biomarköranalyser är hypotesgenererande och sekundära, är de prospektivt integrerade för att stödja precisionsonkologiapplikationer.

Studieprocedurer och bedömningar Baslinje (före tilldelad behandling)

Alla deltagare kommer att genomgå standardiserade baslinjeutvärderingar, inklusive:

Klinisk bedömning och behörighetsbekräftelse (ECOG 0-1); Koloskopi (som kliniskt indikerat); Blodprov för baslinje ctDNA-analys;

Tumörvävnadsinsamling (från diagnostisk biopsi eller kirurgiskt prov) för:

• Hel-exom eller riktad NGS för att möjliggöra utveckling av en personaliserad ctDNA-MRD-analys;
• Immunoscore-testning med en validerad institutionell plattform. Alla biomarkörrelaterade analyser finansieras av studien. Behandlingsfas Arm A: Neoadjuvant CAPOX × 4 cykler → kurativ kirurgi (R0 planerad). Arm B: Omedelbar kurativ kirurgi → adjuvant kemoterapi per NCCN/ESMO-riktlinjer.

Alla behandlingar följer institutionella standarder; biverkningar hanteras enligt rutinvård.

Postoperativ ctDNA-MRD-provtagning

Blod kommer att samlas in vid nyckel tidpunkter:

• Postoperativ dag 7
• Postoperativ dag 30 Dessa prover möjliggör tidig MRD-bedömning före initiering av adjuvant terapi (när tillämpligt).

Uppföljningsfas Deltagare kommer att genomgå standard postoperativ övervakning (bildtagning, laboratorier, kliniska besök) var 3:e månad under 2 år. Seriella blodprover för ctDNA-MRD-testning kommer att samlas in vid varje besök, synkroniserat med rutinvård. All bildtagning och studie-relaterade biospecimen-analyser täcks av prövningen.

Biomarkörstrategi ctDNA-MRD kommer att bedömas med en patientspecifik NGS-informerad panel, med resultat rapporterade som positiv/negativ vid varje tidpunkt.

Immunoscore kommer att kategoriseras som Hög, Mellan eller Låg enligt validerade kriterier.

Kombinerade riskgrupper (t.ex., ctDNA-/Immunoscore-Hög = lägst risk; ctDNA+/Immunoscore-Låg = högst risk) kommer att utvärderas för association med 2y-DFS och behandlingsrespons.

Medan biomarkörresultat kan informera kliniska diskussioner, förblir behandlingsbeslut inom standardvårdsdiskretion såvida inte framtida protokolländringar anger annat.

Utfall Primärt utfall 2-årig Återfallsfri Överlevnad (2y-DFS): tid från kirurgi till första återfall (lokal/avlägsen), andra primär CRC eller död från vilken orsak som helst.

Sekundära utfall 2-årig Totalöverlevnad (2y-OS) 2-årig lokal återfallsgrad och avlägsen metastasgrad ctDNA-MRD-detektionsgrader, reningkinetik och prognostisk prestanda ensam och kombinerad med Immunoscore Jämförande analys av MRD-dynamik och immunprofiler mellan behandlingsarmar Statistiska överväganden Den primära analysen kommer att jämföra 2y-DFS mellan armar med Kaplan-Meier-uppskattningar och log-rank-tester. Cox-regressionsmodeller kommer att justera för nyckelkovariater (t.ex., stadium, lymfovaskulär invasion, behandlingsarm). Biomarköranalyser kommer att vara utforskande men förutbestämda, med modellprestandamått (C-index, net reclassification improvement) använda för att bedöma mervärdet av kombinerad ctDNA/Immunoscore-stratifiering.

Behörighetskriterier (Sammanfattning) Nyckelinklusion: Ålder 18–70; ECOG 0–1; histologiskt bekräftat stadium II (högrisk) eller III, icke-MSI-H kolonadenokarcinom; CEA >5 ng/mL; ingen metastas; R0-resektion planerad; förmåga att tillhandahålla tumörvävnad och seriella blodprover.

Nyckelutelämnande: MSI-H/dMMR; metastaserad/peritoneal sjukdom; tidigare malignitet; större komorbiditet; graviditet; oförmåga att genomgå kontrastbildtagning eller tillhandahålla biospecimen; MRD-panel-anpassningsfel.

Deltagarstöd Ett dedikerat forskningsteam kommer att koordinera uppföljningsbesök, provinsamling och kommunikation av biomarkörresultat. Alla studie-relaterade diagnostik – inklusive NGS, Immunoscore och seriella ctDNA-MRD-tester – tillhandahålls kostnadsfritt, och rapporter kommer att delas med deltagare och behandlande kliniker för att stödja informerat beslutsfattande tillsammans med standardvård.