高CEA局所進行結腸癌に対する術前CAPEOX療法と初期手術の比較：単施設、オープンラベル、無作為化比較試験

大腸がん（CRC）は、世界的に見ても最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、がん関連死亡率の主要な原因となっています。 中国では、大腸がんの発生率は上位のがんに位置し、大腸がん関連の死亡は主要な公衆衛生上の負担を構成しています。 大腸がん患者の約80％は非転移性疾患（ステージI-III）で発症し、再発予防が重要な主要な集団を表しています。 ガイドラインで推奨される根治的意図の手術および周術期全身療法にもかかわらず、切除可能なステージII-III結腸がん患者の少なくとも30％が初期治療後に再発または遠隔転移を経験します。 これは、より効果的な治療戦略とリスク適応管理のためのより優れたツールの緊急の必要性を強調しています。

ステージII（高リスク）およびステージIII結腸がんに対する現在の補助化学療法の決定は、主にTNM病期分類と臨床病理学的リスク因子に依存しており、残存腫瘍負荷を直接測定するものではありません。 その結果、一部の患者は不必要な毒性による過剰治療を受ける可能性があり、一方で再発リスクの高い他の患者は不十分な治療を受ける可能性があります。 ベースラインの癌胎児性抗原（CEA >5 ng/mL）の上昇は、結腸がんにおける確立された不良予後因子であり、より高い再発リスクを持つサブグループを特定します。 新たなデータはまた、ミスマッチ修復機能正常（pMMR）/非MSI-H腫瘍を有する患者（特にCEA上昇を伴う患者）が、手術前に早期の全身的介入から利益を得る可能性があることを示唆しています。 したがって、ネオアジュバント化学療法が標準的な先行手術と比較して転帰を改善するかどうかを評価することは、この高リスク集団において臨床的に有意義な疑問を表しています。

この試験は、単一施設、非盲検、ランダム化比較試験として設計され、ステージII（高リスク）-III、非MSI-H結腸腺がん、ベースラインCEA >5 ng/mLの18-70歳の成人における2つの周術期治療戦略を直接比較することを目的としています。 すべての参加者は、以下のいずれかにランダムに割り付けられます（1:1）：

群A（ネオアジュバントCAPOX経路）：4サイクルのネオアジュバントCAPOX化学療法に続く根治的意図の手術（R0切除計画）、および標準ガイドラインに基づく術後管理；または群B（先行手術経路）：即時の根治的意図の手術に続く標準的な補助化学療法および定期的なサーベイランス。

本研究の主目的は、ネオアジュバントアプローチが先行手術と比較して2年無病生存率（2y-DFS）を改善するかどうかを決定することです。 重要な点として、研究プロトコルの一部として、腫瘍組織シーケンシング、Immunoscore評価、個別化ctDNA-MRDアッセイの開発、および連続的な血液ベースのMRDモニタリングを含むすべての研究で義務付けられた手順は、参加者に無償で提供されます。

並行して、本研究は包括的なバイオマーカープログラムを組み込み、治療反応のメカニズムを探求し、再発予測を洗練させます。 循環腫瘍DNA（ctDNA）で定義される分子的残存疾患（MRD）は、分子レベルでの微小な残存腫瘍負荷を反映します。 術後のctDNA陽性は、CRCにおける高い再発リスクと一貫して関連しており、連続的なモニタリングにより、放射線学的証拠の数週間から数か月前に分子的再発を検出できます。 Immunoscore（IS）は、腫瘍中心部および浸潤縁におけるCD3+およびCD8+ T細胞密度を定量化し、抗腫瘍免疫の堅牢な測定値を提供し、結腸がんにおける転帰を独立して予測します。 我々は、これらの相補的なバイオマーカーを統合することが、リスク層別化を強化し、ネオアジュバント療法がMRD動態と免疫環境をどのように調節するかについての生物学的洞察を明らかにする可能性があると仮説を立てています。

研究目的 主目的

• ネオアジュバントCAPOX後に手術を受ける患者と、先行手術後に標準的な補助化学療法を受ける患者との間の2年無病生存率（2y-DFS）を比較すること。

副次的/探索的目的 術後のctDNA-MRD状態（約7日目および約30日目）およびその縦断的変化の2y-DFS予測における予後的価値を評価すること。

ctDNA-MRDとImmunoscoreを組み合わせることが、いずれかのバイオマーカー単独を超えて再発リスク層別化を改善するかどうかを評価すること。

各治療群およびバイオマーカー定義サブグループにおける2年全生存率（2y-OS）、局所再発率、および遠隔転移率を推定すること。

ネオアジュバント化学療法が、先行手術と比較して、ctDNA-MRD消失率および免疫微小環境特徴に及ぼす影響を特徴づけること。

研究デザイン これは、単一施設、前向き、ランダム化（1:1）、非盲検臨床試験であり、約100名の適格参加者を登録します。 ランダム化により、管理された枠組み内で2つの臨床的に関連する経路のバランスの取れた比較が確保され、治療効果（2y-DFS）が主要エンドポイントとなります。 バイオマーカー分析は仮説生成および副次的ですが、精密腫瘍学の応用をサポートするために前向きに統合されています。

研究手順および評価 ベースライン（割り付け治療前）

すべての参加者は、以下の標準化されたベースライン評価を受けます：

臨床評価および適格性確認（ECOG 0-1）；大腸内視鏡検査（臨床的に適応される場合）；ベースラインctDNA分析のための採血；

腫瘍組織収集（診断生検または手術標本から）：

• 個別化ctDNA-MRDアッセイの開発を可能にするための全エクソームまたは標的NGS；
• 検証済みの施設プラットフォームを使用したImmunoscore検査。 すべてのバイオマーカー関連アッセイは研究によって資金提供されます。 治療段階 群A：ネオアジュバントCAPOX × 4サイクル → 根治手術（R0切除計画）。 群B：先行根治手術 → NCCN/ESMOガイドラインに基づく補助化学療法。

すべての治療は施設基準に従い、有害事象は通常のケアに従って管理されます。

術後ctDNA-MRDサンプリング

血液は主要なタイムポイントで収集されます：

• 術後7日目
• 術後30日目 これらのサンプルにより、補助療法開始前（該当する場合）の早期MRD評価が可能になります。

追跡段階 参加者は、2年間を通じて3か月ごとに標準的な術後サーベイランス（画像検査、検査、臨床訪問）を受けます。 ctDNA-MRD検査のための連続血液サンプルは、各訪問時に、通常のケアと同期して収集されます。 すべての画像検査および研究関連生体試料分析は試験によってカバーされます。

バイオマーカー戦略 ctDNA-MRDは、患者特異的なNGS情報パネルを使用して評価され、各タイムポイントで陽性/陰性として報告されます。

Immunoscoreは、検証済み基準に従って高、中、低に分類されます。

複合リスクグループ（例：ctDNA-/Immunoscore-高 = 最低リスク；ctDNA+/Immunoscore-低 = 最高リスク）が、2y-DFSおよび治療反応との関連について評価されます。

バイオマーカー結果は臨床的議論に情報を提供する可能性がありますが、治療決定は、将来のプロトコル修正が別段の指定をしない限り、標準治療の裁量内に留まります。

アウトカム 主要アウトカム 2年無病生存率（2y-DFS）：手術から初回再発（局所/遠隔）、第二原発CRC、またはあらゆる原因による死亡までの時間。

副次的アウトカム 2年全生存率（2y-OS） 2年局所再発率および遠隔転移率 ctDNA-MRD検出率、消失動態、および単独およびImmunoscoreとの組み合わせにおける予後性能 治療群間のMRD動態および免疫プロファイルの比較分析 統計的考察 主要分析では、Kaplan-Meier推定値およびログランク検定を使用して、群間の2y-DFSを比較します。 Cox回帰モデルは、主要な共変量（例：病期、リンパ管侵襲、治療群）を調整します。 バイオマーカー分析は探索的ですが事前に指定され、モデル性能指標（C-index、正味再分類改善）を使用して、複合ctDNA/Immunoscore層別化の付加価値を評価します。

適格基準（概要） 主要な包含基準：年齢18-70歳；ECOG 0-1；組織学的に確認されたステージII（高リスク）またはIII、非MSI-H結腸腺がん；CEA >5 ng/mL；転移なし；R0切除計画；腫瘍組織および連続血液サンプル提供能力。

主要な除外基準：MSI-H/dMMR；転移性/腹膜疾患；既往悪性腫瘍；主要な併存疾患；妊娠；造影画像検査または生体試料提供不能；MRDパネルカスタマイズ失敗。

参加者サポート 専任の研究チームが、追跡訪問、サンプル収集、およびバイオマーカー結果の連絡を調整します。 NGS、Immunoscore、および連続ctDNA-MRD検査を含むすべての研究関連診断は無償で提供され、報告書は参加者および治療臨床医と共有され、標準ケアと並行して情報に基づく意思決定をサポートします。