Neoadjuvantní CAPEOX versus předoperační chirurgie u lokálně pokročilého karcinomu tlustého střeva se zvýšeným CEA: Jednocentrická, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie

Kolorektální karcinom (CRC) je jedním z nejčastějších malignit na celém světě a zůstává hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou. V Číně se výskyt CRC řadí mezi nejčastější nádory a úmrtí spojená s CRC představují významnou zátěž pro veřejné zdraví. Přibližně 80 % pacientů s CRC má nemetastatické onemocnění (stadia I–III), což představuje hlavní populaci, u které je prevence recidivy klíčová. Navzdory chirurgické léčbě s kurativním záměrem a perioperativní systémové terapii doporučené v doporučených postupech alespoň 30 % pacientů s resekovatelným kolorektálním karcinomem stadia II–III po počáteční léčbě zaznamená recidivu nebo vzdálené metastázy. To podtrhuje naléhavou potřebu účinnějších terapeutických strategií a lepších nástrojů pro rizikově přizpůsobenou léčbu.

Současná rozhodnutí o adjuvantní chemoterapii u kolorektálního karcinomu stadia II (vysoké riziko) a stadia III se do značné míry opírají o TNM staging a klinicko-patologické rizikové faktory, které přímo neměří zbytkové nádorové zatížení. V důsledku toho mohou být někteří pacienti nadměrně léčeni s nepotřebnou toxicitou, zatímco jiní s vysokým rizikem recidivy mohou dostávat nedostatečnou léčbu. Zvýšený bazální karcinoembryonální antigen (CEA >5 ng/mL) je dobře známý nepříznivý prognostický faktor u kolorektálního karcinomu a identifikuje podskupinu s vyšším rizikem recidivy. Nová data také naznačují, že pacienti s proficient mismatch repair (pMMR)/non-MSI-H nádory – zejména ti se zvýšeným CEA – mohou mít prospěch z časné systémové intervence před operací. Proto je hodnocení, zda neoadjuvantní chemoterapie zlepšuje výsledky ve srovnání se standardní okamžitou operací, klinicky významnou otázkou u této vysoce rizikové populace.

Tato studie je navržena jako jednocentrová, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie, která přímo porovnává dvě perioperativní léčebné strategie u dospělých ve věku 18–70 let s kolorektálním adenokarcinomem stadia II (vysoké riziko)–III, non-MSI-H a bazálním CEA >5 ng/mL. Všichni účastníci budou náhodně rozděleni (1:1) do jedné ze skupin:

Skupina A (Neoadjuvantní CAPOX cesta): 4 cykly neoadjuvantní chemoterapie CAPOX následované chirurgickou léčbou s kurativním záměrem (plánováno R0), s pooperační léčbou podle standardních doporučení; nebo Skupina B (Okamžitá chirurgická cesta): okamžitá chirurgická léčba s kurativním záměrem následovaná standardní adjuvantní chemoterapií a rutinním sledováním.

Primárním cílem studie je zjistit, zda neoadjuvantní přístup zlepšuje 2leté přežití bez onemocnění (2y-DFS) ve srovnání s okamžitou operací. Důležité je, že všechny procedury vyžadované studií – včetně sekvenování nádorové tkáně, hodnocení Immunoscore, vývoje personalizovaného testu ctDNA-MRD a seriálního monitorování MRD z krve – jsou poskytovány účastníkům zdarma jako součást výzkumného protokolu.

Paralelně studie zahrnuje komplexní biomarkerový program pro zkoumání mechanismů odpovědi na léčbu a zpřesnění predikce recidivy. Cirkulující tumorová DNA (ctDNA)-definované molekulární reziduální onemocnění (MRD) odráží mikroskopické zbytkové nádorové zatížení na molekulární úrovni. Pooperační pozitivita ctDNA byla konzistentně spojována s vysokým rizikem recidivy u CRC a seriální monitorování může detekovat molekulární recidivu týdny až měsíce před radiologickým důkazem. Immunoscore (IS), který kvantifikuje hustoty CD3+ a CD8+ T-buněk v jádru nádoru a invazivním okraji, poskytuje robustní měřítko protinádorové imunity a nezávisle předpovídá výsledky u kolorektálního karcinomu. Předpokládáme, že integrace těchto komplementárních biomarkerů může zlepšit stratifikaci rizika a odhalit biologické poznatky o tom, jak neoadjuvantní terapie moduluje dynamiku MRD a imunitní kontexturu.

Cíle studie Primární cíl

• Porovnat 2leté přežití bez onemocnění (2y-DFS) mezi pacienty přijímajícími neoadjuvantní CAPOX následovaný operací a těmi podstupujícími okamžitou operaci následovanou standardní adjuvantní chemoterapií.

Sekundární/explorační cíle Vyhodnotit prognostickou hodnotu pooperačního stavu ctDNA-MRD (přibližně den 7 a den 30) a jeho longitudinálních změn pro predikci 2y-DFS.

Posoudit, zda kombinace ctDNA-MRD s Immunoscore zlepšuje stratifikaci rizika recidivy nad rámec každého biomarkeru samostatně.

Odhadnout 2leté celkové přežití (2y-OS), míru lokální recidivy a míru vzdálených metastáz v každé léčebné skupině a napříč biomarkerově definovanými podskupinami.

Charakterizovat dopad neoadjuvantní chemoterapie na míry clearance ctDNA-MRD a rysy imunitního mikroprostředí ve srovnání s okamžitou operací.

Design studie Jedná se o jednocentrovou, prospektivní, randomizovanou (1:1), otevřenou klinickou studii, která zařadí přibližně 100 způsobilých účastníků. Randomizace zajišťuje vyvážené porovnání dvou klinicky relevantních cest v rámci kontrolovaného rámce, s léčebnou účinností (2y-DFS) jako primárním bodem hodnocení. Zatímco analýzy biomarkerů jsou generující hypotézy a sekundární, jsou prospektivně integrovány pro podporu aplikací precizní onkologie.

Studijní procedury a hodnocení Výchozí stav (před přidělenou léčbou)

Všichni účastníci podstoupí standardizovaná výchozí hodnocení, včetně:

Klinického posouzení a potvrzení způsobilosti (ECOG 0–1); Kolonoskopie (dle klinické indikace); Odběru krve pro výchozí analýzu ctDNA;

Odběru nádorové tkáně (z diagnostické biopsie nebo chirurgického vzorku) pro:

• Celogenomové nebo cílené NGS pro umožnění vývoje personalizovaného testu ctDNA-MRD;
• Testování Immunoscore pomocí validované institucionální platformy. Všechny testy související s biomarkery jsou hrazeny studií. Léčebná fáze Skupina A: Neoadjuvantní CAPOX × 4 cykly → kurativní operace (plánováno R0). Skupina B: Okamžitá kurativní operace → adjuvantní chemoterapie dle doporučení NCCN/ESMO.

Veškeré léčby následují institucionální standardy; nežádoucí události jsou řízeny dle běžné péče.

Pooperační odběry ctDNA-MRD

Krev bude odebírána v klíčových časových bodech:

• Pooperační den 7
• Pooperační den 30 Tyto vzorky umožňují časné hodnocení MRD před zahájením adjuvantní terapie (pokud je aplikovatelné).

Fáze sledování Účastníci budou podstupovat standardní pooperační sledování (zobrazovací metody, laboratorní testy, klinické návštěvy) každé 3 měsíce po dobu 2 let. Sériové vzorky krve pro testování ctDNA-MRD budou odebírány při každé návštěvě, synchronizované s rutinní péčí. Veškeré zobrazovací metody a analýzy biospecimen související se studií jsou hrazeny studií.

Biomarkerová strategie ctDNA-MRD bude hodnoceno pomocí pacient-specifického panelu informovaného NGS, s výsledky hlášenými jako pozitivní/negativní v každém časovém bodě.

Immunoscore bude kategorizován jako Vysoký, Střední nebo Nízký dle validovaných kritérií.

Kombinované rizikové skupiny (např. ctDNA-/Immunoscore-Vysoký = nejnižší riziko; ctDNA+/Immunoscore-Nízký = nejvyšší riziko) budou hodnoceny pro asociaci s 2y-DFS a odpovědí na léčbu.

Zatímco výsledky biomarkerů mohou informovat klinické diskuse, rozhodnutí o léčbě zůstávají v rámci standardní péče, pokud budoucí změny protokolu neurčí jinak.

Výsledky Primární výsledek 2leté přežití bez onemocnění (2y-DFS): čas od operace k první recidivě (lokální/vzdálené), druhému primárnímu CRC nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

Sekundární výsledky 2leté celkové přežití (2y-OS) 2leté míry lokální recidivy a vzdálených metastáz Míry detekce ctDNA-MRD, kinetika clearance a prognostický výkon samostatně a v kombinaci s Immunoscore Srovnávací analýza dynamiky MRD a imunitních profilů mezi léčebnými skupinami Statistické úvahy Primární analýza porovná 2y-DFS mezi skupinami pomocí Kaplan-Meier odhadů a log-rank testů. Coxovy regresní modely upraví klíčové kovariáty (např. stadium, lymfovaskulární invaze, léčebná skupina). Analýzy biomarkerů budou explorační, ale předem specifikované, s metrikami výkonu modelu (C-index, zlepšení čisté reklasifikace) použitými k posouzení přidané hodnoty kombinované stratifikace ctDNA/Immunoscore.

Kritéria způsobilosti (Shrnutí) Klíčové inkluze: Věk 18–70; ECOG 0–1; histologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom stadia II (vysoké riziko) nebo III, non-MSI-H; CEA >5 ng/mL; žádné metastázy; plánována R0 resekce; schopnost poskytnout nádorovou tkáň a sériové vzorky krve.

Klíčové exkluze: MSI-H/dMMR; metastatické/peritoneální onemocnění; předchozí malignita; závažná komorbidita; těhotenství; neschopnost podstoupit kontrastní zobrazování nebo poskytnout biospecimen; selhání přizpůsobení panelu MRD.

Podpora účastníků Vyhrazený výzkumný tým bude koordinovat následné návštěvy, odběry vzorků a komunikaci výsledků biomarkerů. Veškerá diagnostika související se studií – včetně NGS, Immunoscore a sériových testů ctDNA-MRD – je poskytována bezplatně a zprávy budou sdíleny s účastníky a ošetřujícími kliniky pro podporu informovaného rozhodování spolu se standardní péčí.