CAPEOX Neoadiuvante Versus Chirurgia Iniziale per Carcinoma del Colon Localmente Avanzato con CEA Elevato: Uno Studio Monocentrico, in Aperto, Controllato e Randomizzato

Il carcinoma colorettale (CRC) è una delle neoplasie maligne più comuni a livello mondiale e rimane una delle principali cause di mortalità correlata al cancro. In Cina, l'incidenza del CRC si colloca tra i tumori più frequenti e la morte correlata al CRC costituisce un importante onere per la salute pubblica. Circa l'80% dei pazienti con CRC presenta una malattia non metastatica (stadi I-III), rappresentando la popolazione primaria per la quale la prevenzione delle recidive è cruciale. Nonostante la chirurgia con intento curativo e la terapia sistemica perioperatoria raccomandate dalle linee guida, almeno il 30% dei pazienti con cancro del colon resecabile di stadio II-III sperimenta recidiva o metastasi a distanza dopo il trattamento iniziale. Ciò sottolinea un'urgente necessità di strategie terapeutiche più efficaci e di migliori strumenti per una gestione adattata al rischio.

Le attuali decisioni sulla chemioterapia adiuvante per il cancro del colon di stadio II (ad alto rischio) e di stadio III si basano in gran parte sulla stadiazione TNM e sui fattori di rischio clinicopatologici, che non misurano direttamente il carico tumorale residuo. Di conseguenza, alcuni pazienti potrebbero essere sovratrattati con tossicità non necessarie, mentre altri ad alto rischio di recidiva potrebbero ricevere una terapia insufficiente. L'antigene carcinoembrionico basale elevato (CEA >5 ng/mL) è un fattore prognostico avverso ben consolidato nel cancro del colon e identifica un sottogruppo con un rischio di recidiva più elevato. Dati emergenti suggeriscono anche che i pazienti con tumori a riparazione di disadattamento competente (pMMR)/non-MSI-H – in particolare quelli con CEA elevato – potrebbero beneficiare di un intervento sistemico precoce prima dell'intervento chirurgico. Pertanto, valutare se la chemioterapia neoadiuvante migliora gli esiti rispetto alla chirurgia immediata standard rappresenta una domanda clinicamente significativa in questa popolazione ad alto rischio.

Questo studio è progettato come uno studio controllato randomizzato, in aperto, monocentrico per confrontare direttamente due strategie di trattamento perioperatorio in adulti di età compresa tra 18 e 70 anni con adenocarcinoma del colon di stadio II (ad alto rischio)-III, non-MSI-H e CEA basale >5 ng/mL. Tutti i partecipanti saranno assegnati in modo casuale (1:1) a:

Braccio A (Percorso Neoadiuvante CAPOX): 4 cicli di chemioterapia neoadiuvante CAPOX seguiti da chirurgia con intento curativo (R0 pianificata), con gestione postoperatoria secondo le linee guida standard; o Braccio B (Percorso Chirurgia Immediata): chirurgia immediata con intento curativo seguita da chemioterapia adiuvante standard e sorveglianza di routine.

L'obiettivo primario dello studio è determinare se l'approccio neoadiuvante migliora la sopravvivenza libera da malattia a 2 anni (2y-DFS) rispetto alla chirurgia immediata. È importante sottolineare che tutte le procedure obbligatorie dello studio – inclusi il sequenziamento del tessuto tumorale, la valutazione dell'Immunoscore, lo sviluppo di saggi personalizzati ctDNA-MRD e il monitoraggio seriale MRD basato sul sangue – sono fornite gratuitamente ai partecipanti come parte del protocollo di ricerca.

In parallelo, lo studio incorpora un programma completo di biomarcatori per esplorare i meccanismi di risposta al trattamento e perfezionare la previsione delle recidive. La malattia residua molecolare (MRD) definita dal DNA tumorale circolante (ctDNA) riflette il carico tumorale residuo microscopico a livello molecolare. La positività postoperatoria del ctDNA è stata costantemente associata ad un alto rischio di recidiva nel CRC, e il monitoraggio seriale può rilevare la recidiva molecolare settimane o mesi prima dell'evidenza radiologica. L'Immunoscore (IS), che quantifica le densità delle cellule T CD3+ e CD8+ nel centro del tumore e nel margine invasivo, fornisce una misura robusta dell'immunità anti-tumorale e predice indipendentemente gli esiti nel cancro del colon. Ipotizziamo che l'integrazione di questi biomarcatori complementari possa migliorare la stratificazione del rischio e rivelare intuizioni biologiche su come la terapia neoadiuvante modula la dinamica MRD e il contesto immunitario.

Obiettivi dello Studio Obiettivo Primario

• Confrontare la sopravvivenza libera da malattia a 2 anni (2y-DFS) tra i pazienti che ricevono CAPOX neoadiuvante seguito da chirurgia rispetto a quelli sottoposti a chirurgia immediata seguita da chemioterapia adiuvante standard.

Obiettivi Secondari/Esplorativi Valutare il valore prognostico dello stato postoperatorio ctDNA-MRD (a ~giorno 7 e ~giorno 30) e dei suoi cambiamenti longitudinali per predire la 2y-DFS.

Valutare se combinare ctDNA-MRD con Immunoscore migliora la stratificazione del rischio di recidiva oltre ciascun biomarcatore da solo.

Stimare la sopravvivenza globale a 2 anni (2y-OS), il tasso di recidiva locale e il tasso di metastasi a distanza in ciascun braccio di trattamento e tra i sottogruppi definiti dai biomarcatori.

Caratterizzare l'impatto della chemioterapia neoadiuvante sui tassi di clearance ctDNA-MRD e sulle caratteristiche del microambiente immunitario rispetto alla chirurgia immediata.

Disegno dello Studio Questo è uno studio clinico prospettico, randomizzato (1:1), in aperto, monocentrico che arruolerà circa 100 partecipanti eleggibili. La randomizzazione garantisce un confronto bilanciato di due percorsi clinicamente rilevanti all'interno di un quadro controllato, con l'efficacia del trattamento (2y-DFS) come endpoint primario. Mentre le analisi dei biomarcatori sono generatrici di ipotesi e secondarie, sono integrate prospetticamente per supportare applicazioni di oncologia di precisione.

Procedure e Valutazioni dello Studio Baseline (prima del trattamento assegnato)

Tutti i partecipanti si sottoporranno a valutazioni baseline standardizzate, inclusi:

Valutazione clinica e conferma di eleggibilità (ECOG 0-1); Colonscopia (se clinicamente indicata); Prelievo di sangue per analisi ctDNA baseline;

Raccolta di tessuto tumorale (da biopsia diagnostica o campione chirurgico) per:

• Sequenziamento dell'intero esoma o NGS mirato per consentire lo sviluppo di un saggio personalizzato ctDNA-MRD;
• Test Immunoscore utilizzando una piattaforma istituzionale validata. Tutti i saggi relativi ai biomarcatori sono finanziati dallo studio. Fase di Trattamento Braccio A: CAPOX neoadiuvante × 4 cicli → chirurgia curativa (R0 pianificata). Braccio B: Chirurgia curativa immediata → chemioterapia adiuvante per linee guida NCCN/ESMO.

Tutti i trattamenti seguono gli standard istituzionali; gli eventi avversi sono gestiti secondo la cura di routine.

Campionamento Postoperatorio ctDNA-MRD

Il sangue sarà raccolto in momenti chiave:

• Giorno 7 postoperatorio
• Giorno 30 postoperatorio Questi campioni consentono una valutazione MRD precoce prima dell'inizio della terapia adiuvante (quando applicabile).

Fase di Follow-up I partecipanti si sottoporranno a sorveglianza postoperatoria standard (imaging, esami di laboratorio, visite cliniche) ogni 3 mesi per 2 anni. Campioni di sangue seriali per il test ctDNA-MRD saranno raccolti ad ogni visita, sincronizzati con la cura di routine. Tutte le analisi di imaging e dei biospecimen correlate allo studio sono coperte dalla sperimentazione.

Strategia dei Biomarcatori Il ctDNA-MRD sarà valutato utilizzando un pannello informato da NGS specifico per paziente, con risultati riportati come positivi/negativi ad ogni momento.

L'Immunoscore sarà categorizzato come Alto, Intermedio o Basso secondo criteri validati.

Gruppi di rischio combinati (es., ctDNA-/Immunoscore-Alto = rischio più basso; ctDNA+/Immunoscore-Basso = rischio più alto) saranno valutati per l'associazione con 2y-DFS e risposta al trattamento.

Mentre i risultati dei biomarcatori possono informare le discussioni cliniche, le decisioni di trattamento rimangono nella discrezionalità dello standard di cura a meno che future modifiche del protocollo non specifichino diversamente.

Esiti Esito Primario Sopravvivenza Libera da Malattia a 2 anni (2y-DFS): tempo dall'intervento chirurgico alla prima recidiva (locale/a distanza), secondo CRC primario o morte per qualsiasi causa.

Esiti Secondari Sopravvivenza Globale a 2 anni (2y-OS) Tassi di recidiva locale e metastasi a distanza a 2 anni Tassi di rilevamento ctDNA-MRD, cinetica di clearance e performance prognostica da sola e combinata con Immunoscore Analisi comparativa della dinamica MRD e dei profili immunitari tra i bracci di trattamento Considerazioni Statistiche L'analisi primaria confronterà la 2y-DFS tra i bracci utilizzando stime di Kaplan-Meier e test log-rank. I modelli di regressione di Cox aggiusteranno per covariate chiave (es., stadio, invasione linfovascolare, braccio di trattamento). Le analisi dei biomarcatori saranno esplorative ma pre-specificate, con metriche di performance del modello (C-index, miglioramento della riclassificazione netta) utilizzate per valutare il valore aggiunto della stratificazione combinata ctDNA/Immunoscore.

Criteri di Eleggibilità (Sommario) Inclusione Chiave: Età 18-70; ECOG 0-1; adenocarcinoma del colon di stadio II (ad alto rischio) o III, non-MSI-H, confermato istologicamente; CEA >5 ng/mL; nessuna metastasi; resezione R0 pianificata; capacità di fornire tessuto tumorale e campioni di sangue seriali.

Esclusione Chiave: MSI-H/dMMR; malattia metastatica/peritoneale; neoplasia maligna precedente; comorbidità maggiore; gravidanza; incapacità di sottoporsi a imaging con contrasto o fornire biospecimen; fallimento nella personalizzazione del pannello MRD.

Supporto ai Partecipanti Un team di ricerca dedicato coordinerà le visite di follow-up, la raccolta dei campioni e la comunicazione dei risultati dei biomarcatori. Tutte le diagnostiche correlate allo studio – inclusi NGS, Immunoscore e test seriali ctDNA-MRD – sono fornite gratuitamente, e i rapporti saranno condivisi con i partecipanti e i clinici trattanti per supportare il processo decisionale informato insieme alla cura standard.