Neoadjuwantowy CAPEOX versus natychmiastowa operacja w przypadku miejscowo zaawansowanego raka jelita grubego z podwyższonym CEA: jednoośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kontrolowane

Rak jelita grubego (CRC) jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie i pozostaje wiodącą przyczyną zgonów związanych z nowotworami. W Chinach częstość występowania CRC plasuje się wśród najwyższych wśród nowotworów, a zgony związane z CRC stanowią główne obciążenie dla zdrowia publicznego. Około 80% pacjentów z CRC ma chorobę bez przerzutów (stadium I–III), co stanowi główną grupę, dla której zapobieganie nawrotom jest kluczowe. Pomimo zalecanej zgodnie z wytycznymi operacji z intencją wyleczenia oraz okołooperacyjnego leczenia systemowego, co najmniej 30% pacjentów z resekcyjnym rakiem jelita grubego w stadium II–III doświadcza nawrotu lub odległych przerzutów po leczeniu początkowym. Podkreśla to pilną potrzebę opracowania skuteczniejszych strategii terapeutycznych i lepszych narzędzi do zarządzania dostosowanego do ryzyka.

Obecne decyzje dotyczące chemioterapii adjuwantowej w raku jelita grubego w stadium II (wysokiego ryzyka) i III w dużej mierze opierają się na klasyfikacji TNM oraz kliniczno-patologicznych czynnikach ryzyka, które nie mierzą bezpośrednio resztkowego obciążenia guza. W konsekwencji niektórzy pacjenci mogą być nadmiernie leczeni z niepotrzebną toksycznością, podczas gdy inni z wysokim ryzykiem nawrotu mogą otrzymywać niewystarczającą terapię. Podwyższony wyjściowy poziom antygenu rakowo-płodowego (CEA >5 ng/mL) jest dobrze ugruntowanym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym w raku jelita grubego i identyfikuje podgrupę z wyższym ryzykiem nawrotu. Pojawiające się dane sugerują również, że pacjenci z guzami o prawidłowym naprawie niezgodności (pMMR)/nie-MSI-H – szczególnie ci z podwyższonym CEA – mogą odnieść korzyść z wczesnej interwencji systemowej przed operacją. Dlatego ocena, czy chemioterapia neoadjuwantowa poprawia wyniki w porównaniu ze standardową natychmiastową operacją, stanowi klinicznie istotne pytanie w tej populacji wysokiego ryzyka.

To badanie zostało zaprojektowane jako jednoośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kontrolowane, mające bezpośrednio porównać dwie okołooperacyjne strategie leczenia u dorosłych w wieku 18–70 lat z gruczolakorakiem jelita grubego w stadium II (wysokiego ryzyka)–III, nie-MSI-H i wyjściowym CEA >5 ng/mL. Wszyscy uczestnicy zostaną losowo przydzieleni (1:1) do jednej z grup:

Grupa A (Ścieżka neoadjuwantowa CAPOX): 4 cykle chemioterapii neoadjuwantowej CAPOX, a następnie operacja z intencją wyleczenia (planowane R0), z pooperacyjnym postępowaniem zgodnie ze standardowymi wytycznymi; lub Grupa B (Ścieżka natychmiastowej operacji): natychmiastowa operacja z intencją wyleczenia, a następnie standardowa chemioterapia adjuwantowa i rutynowy nadzór.

Głównym celem badania jest ustalenie, czy podejście neoadjuwantowe poprawia 2-letnie przeżycie wolne od choroby (2y-DFS) w porównaniu z natychmiastową operacją. Co ważne, wszystkie procedury wymagane przez badanie – w tym sekwencjonowanie tkanki guza, ocena Immunoscore, opracowanie spersonalizowanego testu ctDNA-MRD oraz seryjne monitorowanie MRD we krwi – są zapewniane uczestnikom bezpłatnie jako część protokołu badawczego.

Równolegle badanie obejmuje kompleksowy program biomarkerowy w celu zbadania mechanizmów odpowiedzi na leczenie i udoskonalenia przewidywania nawrotów. Molekularna choroba resztkowa (MRD) określana na podstawie krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) odzwierciedla mikroskopowe obciążenie resztkowym guzem na poziomie molekularnym. Pooperacyjna pozytywność ctDNA była konsekwentnie związana z wysokim ryzykiem nawrotu w CRC, a seryjne monitorowanie może wykryć molekularny nawrót tygodnie do miesięcy przed dowodami radiologicznymi. Immunoscore (IS), który określa gęstość limfocytów T CD3+ i CD8+ w rdzeniu guza i brzegu inwazyjnym, zapewnia solidny pomiar odporności przeciwnowotworowej i niezależnie przewiduje wyniki w raku jelita grubego. Hipotezujemy, że integracja tych uzupełniających się biomarkerów może poprawić stratyfikację ryzyka i ujawnić biologiczne spostrzeżenia na temat tego, jak terapia neoadjuwantowa moduluje dynamikę MRD i kontekst immunologiczny.

Cele badania Główny cel

• Porównanie 2-letniego przeżycia wolnego od choroby (2y-DFS) między pacjentami otrzymującymi neoadjuwantowy CAPOX, a następnie operację, a tymi poddawanymi natychmiastowej operacji, a następnie standardowej chemioterapii adjuwantowej.

Cele drugorzędowe/eksploracyjne Ocena wartości rokowniczej stanu pooperacyjnego ctDNA-MRD (około dnia 7 i około dnia 30) i jego zmian w czasie w przewidywaniu 2y-DFS.

Ocena, czy połączenie ctDNA-MRD z Immunoscore poprawia stratyfikację ryzyka nawrotu w porównaniu z każdym biomarkerem z osobna.

Oszacowanie 2-letniego przeżycia całkowitego (2y-OS), wskaźnika nawrotów miejscowych i wskaźnika odległych przerzutów w każdej grupie leczenia oraz w podgrupach zdefiniowanych przez biomarkery.

Charakteryzacja wpływu chemioterapii neoadjuwantowej na wskaźniki eliminacji ctDNA-MRD i cechy mikrośrodowiska immunologicznego w porównaniu z natychmiastową operacją.

Projekt badania Jest to jednoośrodkowe, prospektywne, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne rekrutujące około 100 kwalifikujących się uczestników. Randomizacja zapewnia zrównoważone porównanie dwóch klinicznie istotnych ścieżek w ramach kontrolowanej struktury, z skutecznością leczenia (2y-DFS) jako punktem końcowym. Chociaż analizy biomarkerowe mają charakter generujący hipotezy i są drugorzędne, są one prospektywnie zintegrowane, aby wspierać zastosowania w onkologii precyzyjnej.

Procedury i oceny badania Wyjściowe (przed przydzielonym leczeniem)

Wszyscy uczestnicy przejdą standaryzowane oceny wyjściowe, w tym:

Ocenę kliniczną i potwierdzenie kwalifikowalności (ECOG 0–1); Kolonoskopię (zgodnie ze wskazaniami klinicznymi); Pobranie krwi do analizy wyjściowego ctDNA;

Pobranie tkanki guza (z biopsji diagnostycznej lub próbki chirurgicznej) w celu:

• Sekwencjonowania całego eksomu lub ukierunkowanego NGS, aby umożliwić opracowanie spersonalizowanego testu ctDNA-MRD;
• Testowania Immunoscore przy użyciu zwalidowanej platformy instytucjonalnej. Wszystkie testy związane z biomarkerami są finansowane przez badanie. Faza leczenia Grupa A: Neoadjuwantowy CAPOX × 4 cykle → operacja z intencją wyleczenia (planowane R0). Grupa B: Natychmiastowa operacja z intencją wyleczenia → chemioterapia adjuwantowa zgodnie z wytycznymi NCCN/ESMO.

Wszystkie zabiegi odbywają się zgodnie ze standardami instytucjonalnymi; zdarzenia niepożądane są prowadzone zgodnie z rutynową opieką.

Pooperacyjne pobieranie próbek ctDNA-MRD

Krew będzie pobierana w kluczowych momentach:

• Dzień 7 po operacji
• Dzień 30 po operacji Te próbki umożliwiają wczesną ocenę MRD przed rozpoczęciem terapii adjuwantowej (jeśli ma zastosowanie).

Faza obserwacji Uczestnicy będą poddawani standardowemu pooperacyjnemu nadzorowi (obrazowanie, badania laboratoryjne, wizyty kliniczne) co 3 miesiące przez 2 lata. Seryjne próbki krwi do testowania ctDNA-MRD będą pobierane podczas każdej wizyty, zsynchronizowane z rutynową opieką. Wszystkie badania obrazowe i analizy biospecimen związane z badaniem są pokrywane przez badanie.

Strategia biomarkerowa ctDNA-MRD będzie oceniane przy użyciu panelu dostosowanego do pacjenta na podstawie NGS, z wynikami raportowanymi jako pozytywne/negatywne w każdym momencie.

Immunoscore będzie kategoryzowany jako Wysoki, Pośredni lub Niski zgodnie z zwalidowanymi kryteriami.

Połączone grupy ryzyka (np. ctDNA-/Immunoscore-Wysoki = najniższe ryzyko; ctDNA+/Immunoscore-Niski = najwyższe ryzyko) będą oceniane pod kątem związku z 2y-DFS i odpowiedzią na leczenie.

Chociaż wyniki biomarkerów mogą informować dyskusje kliniczne, decyzje terapeutyczne pozostają w granicach standardowej opieki, chyba że przyszłe poprawki do protokołu określą inaczej.

Wyniki Główny wynik 2-letnie przeżycie wolne od choroby (2y-DFS): czas od operacji do pierwszego nawrotu (miejscowego/odległego), drugiego pierwotnego CRC lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.

Wyniki drugorzędowe 2-letnie przeżycie całkowite (2y-OS) 2-letnie wskaźniki nawrotów miejscowych i odległych przerzutów Wskaźniki wykrywania ctDNA-MRD, kinetyka eliminacji i wydajność rokownicza samodzielnie oraz w połączeniu z Immunoscore Analiza porównawcza dynamiki MRD i profili immunologicznych między grupami leczenia Uwagi statystyczne Główna analiza porówna 2y-DFS między grupami przy użyciu estymatorów Kaplana-Meiera i testów log-rank. Modele regresji Coxa dostosują się do kluczowych kowariatów (np. stadium, inwazja naczyniowo-limfatyczna, grupa leczenia). Analizy biomarkerowe będą eksploracyjne, ale wcześniej określone, z użyciem metryk wydajności modelu (C-index, poprawa klasyfikacji netto) do oceny dodanej wartości połączonej stratyfikacji ctDNA/Immunoscore.

Kryteria kwalifikowalności (podsumowanie) Kluczowe włączenie: Wiek 18–70; ECOG 0–1; histologicznie potwierdzony gruczolakorak jelita grubego w stadium II (wysokiego ryzyka) lub III, nie-MSI-H; CEA >5 ng/mL; brak przerzutów; planowana resekcja R0; zdolność do dostarczenia tkanki guza i seryjnych próbek krwi.

Kluczowe wykluczenie: MSI-H/dMMR; choroba przerzutowa/otrzewnowa; wcześniejszy nowotwór złośliwy; poważna choroba współistniejąca; ciąża; niemożność poddania się obrazowaniu kontrastowemu lub dostarczenia biospecimen; niepowodzenie dostosowania panelu MRD.

Wsparcie dla uczestników Dedykowany zespół badawczy będzie koordynował wizyty kontrolne, pobieranie próbek i komunikację wyników biomarkerów. Wszystkie badania diagnostyczne związane z badaniem – w tym NGS, Immunoscore i seryjne testy ctDNA-MRD – są zapewniane bezpłatnie, a raporty będą udostępniane uczestnikom i leczącym klinicystom, aby wspierać świadome podejmowanie decyzji wraz ze standardową opieką.