국소 진행성 결장암에서 CEA 상승 시 수술 전 CAPEOX 대 조기 수술: 단일 기관, 개방형, 무작위 대조 시험

대장암은 전 세계적으로 가장 흔한 악성 종양 중 하나로, 여전히 암 관련 사망의 주요 원인입니다. 중국에서는 대장암 발생률이 주요 암 중 상위를 차지하며, 대장암 관련 사망은 주요 공중보건 부담으로 작용합니다. 대장암 환자의 약 80%는 비전이성 질환(I-III기)으로 나타나며, 이는 재발 예방이 중요한 주요 대상군을 대표합니다. 가이드라인에서 권장하는 근치적 수술 및 수술 전후 전신 치료에도 불구하고, 절제 가능한 II-III기 대장암 환자의 최소 30%는 초기 치료 후 재발 또는 원격 전이를 경험합니다. 이는 보다 효과적인 치료 전략과 위험 적응형 관리를 위한 더 나은 도구의 시급한 필요성을 강조합니다.

현재 II기(고위험) 및 III기 대장암의 보조 화학요법 결정은 주로 TNM 병기 및 임상병리학적 위험 인자에 의존하며, 이는 잔류 종양 부하를 직접 측정하지 않습니다. 결과적으로, 일부 환자는 불필요한 독성으로 과도하게 치료될 수 있는 반면, 재발 위험이 높은 다른 환자는 불충분한 치료를 받을 수 있습니다. 기저 카르시노엠브리오닉 항원(CEA >5 ng/mL)의 상승은 대장암에서 잘 확립된 불량 예후 인자이며, 재발 위험이 더 높은 하위 그룹을 식별합니다. 새로운 데이터는 또한 정상적인 불일치 수복(pMMR)/비 MSI-H 종양 환자, 특히 CEA가 상승한 환자들이 수술 전 조기 전신 치료로 이익을 얻을 수 있음을 시사합니다. 따라서, 신보조 화학요법이 표준 선행 수술과 비교하여 결과를 개선하는지 평가하는 것은 이 고위험 인구에서 임상적으로 의미 있는 질문입니다.

이 시험은 18-70세 성인을 대상으로 II기(고위험)-III기, 비 MSI-H 대장 선암종 및 기저 CEA >5 ng/mL을 가진 환자에서 두 가지 수술 전후 치료 전략을 직접 비교하기 위한 단일 기관, 개방형, 무작위 대조 연구로 설계되었습니다. 모든 참가자는 무작위로 (1:1) 다음 중 하나에 배정됩니다:

군 A (신보조 CAPOX 경로): 4주기의 신보조 CAPOX 화학요법 후 근치적 수술(R0 계획)을 시행하고, 수술 후 관리는 표준 지침에 따릅니다; 또는 군 B (선행 수술 경로): 즉각적인 근치적 수술 후 표준 보조 화학요법 및 정기적 감시를 시행합니다.

이 연구의 주요 목적은 신보조 접근법이 선행 수술과 비교하여 2년 무병 생존율(2y-DFS)을 개선하는지 확인하는 것입니다. 중요하게도, 종양 조직 시퀀싱, Immunoscore 평가, 맞춤형 ctDNA-MRD 분석법 개발 및 연속 혈액 기반 MRD 모니터링을 포함한 모든 연구 필수 절차는 연구 프로토콜의 일부로 참가자에게 무료로 제공됩니다.

동시에, 이 연구는 치료 반응의 메커니즘을 탐구하고 재발 예측을 개선하기 위한 포괄적인 바이오마커 프로그램을 통합합니다. 순환 종양 DNA(ctDNA)로 정의된 분자 잔류 질환(MRD)은 분자 수준에서 미세한 잔류 종양 부하를 반영합니다. 수술 후 ctDNA 양성은 대장암에서 높은 재발 위험과 지속적으로 연관되어 있으며, 연속 모니터링은 영상학적 증거보다 몇 주에서 몇 달 전에 분자적 재발을 감지할 수 있습니다. 종양 중심부 및 침윤 경계에서 CD3+ 및 CD8+ T-세포 밀도를 정량화하는 Immunoscore(IS)는 항종양 면역의 강력한 측정치를 제공하며 대장암에서 결과를 독립적으로 예측합니다. 우리는 이러한 상호 보완적인 바이오마커를 통합하면 위험 계층화를 향상시키고 신보조 치료가 MRD 역학 및 면역 환경을 어떻게 조절하는지에 대한 생물학적 통찰력을 밝힐 수 있을 것으로 가정합니다.

연구 목표 주요 목표

• 신보조 CAPOX 후 수술을 받는 환자와 선행 수술 후 표준 보조 화학요법을 받는 환자 간의 2년 무병 생존율(2y-DFS)을 비교합니다.

2차/탐색적 목표 수술 후 ctDNA-MRD 상태(~7일 및 ~30일)의 예후적 가치와 2y-DFS 예측을 위한 종적 변화를 평가합니다.

ctDNA-MRD와 Immunoscore를 결합하면 단독 바이오마커보다 재발 위험 계층화가 개선되는지 평가합니다.

각 치료군 및 바이오마커 정의 하위 그룹에서 2년 전체 생존율(2y-OS), 국소 재발률 및 원격 전이율을 추정합니다.

선행 수술과 비교하여 신보조 화학요법이 ctDNA-MRD 제거율 및 면역 미세환경 특성에 미치는 영향을 특성화합니다.

연구 설계 이는 약 100명의 적격 참가자를 등록하는 단일 기관, 전향적, 무작위(1:1), 개방형 임상 시험입니다. 무작위 배정은 통제된 프레임워크 내에서 두 가지 임상적으로 관련된 경로의 균형 잡힌 비교를 보장하며, 치료 효능(2y-DFS)을 주요 종점으로 합니다. 바이오마커 분석은 가설 생성적이고 2차적이지만, 정밀 종양학 적용을 지원하기 위해 전향적으로 통합됩니다.

연구 절차 및 평가 기저선(할당된 치료 전)

모든 참가자는 다음을 포함한 표준화된 기저선 평가를 받습니다:

임상 평가 및 적격성 확인(ECOG 0-1); 대장내시경검사(임상적으로 필요한 경우); 기저선 ctDNA 분석을 위한 채혈;

종양 조직 수집(진단 생검 또는 수술 표본에서):

• 맞춤형 ctDNA-MRD 분석법 개발을 위한 전체 엑솜 또는 표적 NGS;
• 검증된 기관 플랫폼을 사용한 Immunoscore 검사. 모든 바이오마커 관련 분석은 연구 자금으로 지원됩니다. 치료 단계 군 A: 신보조 CAPOX × 4주기 → 근치적 수술(R0 계획). 군 B: 선행 근치적 수술 → NCCN/ESMO 지침에 따른 보조 화학요법.

모든 치료는 기관 표준을 따릅니다; 이상 반응은 일상적 치료에 따라 관리됩니다.

수술 후 ctDNA-MRD 샘플링

혈액은 주요 시점에서 수집됩니다:

• 수술 후 7일
• 수술 후 30일 이 샘플들은 보조 치료 시작 전(해당하는 경우) 조기 MRD 평가를 가능하게 합니다.

추적 단계 참가자는 2년 동안 매 3개월마다 표준 수술 후 감시(영상, 검사실, 임상 방문)를 받습니다. ctDNA-MRD 검사를 위한 연속 혈액 샘플은 각 방문 시 일상적 치료와 동기화되어 수집됩니다. 모든 영상 및 연구 관련 생체 표본 분석은 시험에서 부담합니다.

바이오마커 전략 ctDNA-MRD는 환자 특이적 NGS 기반 패널을 사용하여 평가되며, 각 시점에서 결과를 양성/음성으로 보고합니다.

Immunoscore는 검증된 기준에 따라 높음, 중간, 낮음으로 분류됩니다.

결합된 위험 그룹(예: ctDNA-/Immunoscore-높음 = 최저 위험; ctDNA+/Immunoscore-낮음 = 최고 위험)은 2y-DFS 및 치료 반응과의 연관성을 평가하기 위해 검토됩니다.

바이오마커 결과가 임상 논의에 정보를 제공할 수 있지만, 향후 프로토콜 수정이 달리 명시하지 않는 한 치료 결정은 표준 치료 재량 내에 남아 있습니다.

결과 주요 결과 2년 무병 생존율(2y-DFS): 수술부터 첫 재발(국소/원격), 두 번째 원발성 대장암 또는 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간.

2차 결과 2년 전체 생존율(2y-OS) 2년 국소 재발률 및 원격 전이율 ctDNA-MRD 검출률, 제거 동역학 및 단독 및 Immunoscore와 결합한 예후 성능 치료군 간 MRD 역학 및 면역 프로파일 비교 분석 통계적 고려 사항 주요 분석은 Kaplan-Meier 추정 및 로그 순위 검정을 사용하여 군 간 2y-DFS를 비교합니다. Cox 회귀 모델은 주요 공변량(예: 병기, 림프관 침범, 치료군)을 조정합니다. 바이오마커 분석은 탐색적이지만 사전 지정되며, 모델 성능 지표(C-지수, 순 재분류 개선)를 사용하여 결합된 ctDNA/Immunoscore 계층화의 추가 가치를 평가합니다.

적격 기준 (요약) 주요 포함 기준: 연령 18-70세; ECOG 0-1; 조직학적으로 확인된 II기(고위험) 또는 III기, 비 MSI-H 대장 선암종; CEA >5 ng/mL; 전이 없음; R0 절제 계획; 종양 조직 및 연속 혈액 샘플 제공 능력.

주요 제외 기준: MSI-H/dMMR; 전이성/복막 질환; 과거 악성 종양; 주요 동반 질환; 임신; 조영제 영상 검사 또는 생체 표본 제공 불가능; MRD 패널 맞춤화 실패.

참가자 지원 전담 연구팀이 추적 방문, 샘플 수집 및 바이오마커 결과 통신을 조정합니다. NGS, Immunoscore 및 연속 ctDNA-MRD 검사를 포함한 모든 연구 관련 진단은 무료로 제공되며, 보고서는 참가자 및 치료 의사와 공유되어 표준 치료와 함께 정보에 입각한 결정을 지원합니다.