Neoadjuvant CAPEOX versus umiddelbar kirurgi for lokal fremskreden tyktarmskræft med forhøjet CEA: Et enkeltcenter, åbent, randomiseret kontrolleret forsøg

Tyk- og endetarmskræft (CRC) er en af de mest almindelige kræftformer på verdensplan og forbliver en førende årsag til kræftrelateret dødelighed. I Kina rangerer CRC-incidensen blandt de øverste kræftformer, og CRC-relateret død udgør en væsentlig byrde for det offentlige sundhedsvæsen. Cirka 80 % af CRC-patienter præsenteres med ikke-metastatisk sygdom (stadier I-III), hvilket repræsenterer den primære population, for hvem forebyggelse af recidiv er afgørende. På trods af retningslinjeanbefalet kurativ kirurgi og perioperativ systemisk terapi oplever mindst 30 % af patienter med resektabelt stadium II-III tyktarmskræft recidiv eller fjernmetastase efter indledende behandling. Dette understreger et presserende behov for mere effektive terapeutiske strategier og bedre værktøjer til risikotilpasset behandling.

Nuværende beslutninger om adjuvant kemoterapi for stadium II (høj risiko) og stadium III tyktarmskræft baserer sig i høj grad på TNM-stadieinddeling og klinisk-patologiske risikofaktorer, som ikke direkte måler resterende tumorbelastning. Som følge heraf kan nogle patienter blive overbehandlet med unødvendig toksicitet, mens andre med høj risiko for tilbagefald kan modtage utilstrækkelig terapi. Forhøjet baseline carcinoembryonalt antigen (CEA >5 ng/mL) er en veletableret uønsket prognostisk faktor ved tyktarmskræft og identificerer en undergruppe med højere risiko for recidiv. Nyere data tyder også på, at patienter med kompetent mismatch-reparation (pMMR)/ikke-MSI-H-tumorer – især dem med forhøjet CEA – kan drage fordel af tidlig systemisk intervention før operation. Derfor repræsenterer evaluering af, om neoadjuvant kemoterapi forbedrer udfald sammenlignet med standard umiddelbar operation, et klinisk meningsfuldt spørgsmål i denne højrisikopopulation.

Dette forsøg er udformet som en enkeltcenter, åben-label, randomiseret kontrolleret undersøgelse for direkte at sammenligne to perioperative behandlingsstrategier hos voksne i alderen 18-70 år med stadium II (høj risiko)-III, ikke-MSI-H tyktarmsadenokarcinom og baseline CEA >5 ng/mL. Alle deltagere vil blive tilfældigt tildelt (1:1) enten:

Arm A (Neoadjuvant CAPOX-vej): 4 cyklusser af neoadjuvant CAPOX-kemoterapi efterfulgt af kurativ kirurgi (R0 planlagt), med postoperativ behandling i henhold til standardretningslinjer; eller Arm B (Umiddelbar operationsvej): øjeblikkelig kurativ kirurgi efterfulgt af standard adjuvant kemoterapi og rutinemæssig overvågning.

Studiets primære mål er at afgøre, om den neoadjuvante tilgang forbedrer 2-års sygdomsfri overlevelse (2y-DFS) sammenlignet med umiddelbar operation. Vigtigt er, at alle studieforpligtende procedurer – inklusive tumorvævssekventering, Immunoscore-vurdering, udvikling af personlig ctDNA-MRD-test og seriel blodbaseret MRD-overvågning – leveres uden omkostninger for deltagerne som en del af forskningsprotokollen.

Parallelt hermed integrerer undersøgelsen et omfattende biomarkerprogram for at udforske mekanismer for behandlingsrespons og forfine recidivforudsigelse. Cirkulerende tumor-DNA (ctDNA)-defineret molekylær resttilstand (MRD) afspejler mikroskopisk resterende tumorbelastning på molekylært niveau. Postoperativ ctDNA-positivitet er konsekvent forbundet med høj risiko for recidiv ved CRC, og seriel overvågning kan detektere molekylært tilbagefald uger til måneder før radiologisk evidens. Immunoscore (IS), som kvantificerer CD3+ og CD8+ T-celle-tætheder i tumorkernen og den invasive margin, giver en robust måling af anti-tumor immunitet og forudsiger uafhængigt udfald ved tyktarmskræft. Vi formoder, at integration af disse komplementære biomarkører kan forbedre risikostratificering og afsløre biologiske indsigter i, hvordan neoadjuvant terapi modulerer MRD-dynamik og immun kontekst.

Studiemål Primært Mål

• At sammenligne 2-års sygdomsfri overlevelse (2y-DFS) mellem patienter, der modtager neoadjuvant CAPOX efterfulgt af kirurgi, og dem, der gennemgår umiddelbar kirurgi efterfulgt af standard adjuvant kemoterapi.

Sekundære/Undersøgende Mål At evaluere den prognostiske værdi af postoperativ ctDNA-MRD-status (ved ca. dag 7 og ca. dag 30) og dens longitudinale ændringer for at forudsige 2y-DFS.

At vurdere, om kombination af ctDNA-MRD med Immunoscore forbedrer recidivrisikostratificering ud over hver biomarkør alene.

At estimere 2-års total overlevelse (2y-OS), lokal recidivrate og fjernmetastaserate i hver behandlingsarm og på tværs af biomarkør-definerede undergrupper.

At karakterisere virkningen af neoadjuvant kemoterapi på ctDNA-MRD-rydningsrater og immun mikromiljø-egenskaber sammenlignet med umiddelbar operation.

Studieudformning Dette er et enkeltcenter, prospektivt, randomiseret (1:1), åben-label klinisk forsøg, der inkluderer cirka 100 kvalificerede deltagere. Randomisering sikrer en afbalanceret sammenligning af to klinisk relevante veje inden for en kontrolleret ramme, med behandlingseffekt (2y-DFS) som primært slutpunkt. Mens biomarkøranalyser er hypotesedannende og sekundære, er de prospektivt integreret for at understøtte præcisionsonkologiapplikationer.

Studieprocedurer og Vurderinger Baseline (før tildelt behandling)

Alle deltagere vil gennemgå standardiserede baselinevurderinger, herunder:

Klinisk vurdering og berettigelsesbekræftelse (ECOG 0-1); Koloskopi (som klinisk indikeret); Blodprøve til baseline ctDNA-analyse;

Tumorvævsindsamling (fra diagnostisk biopsi eller kirurgisk prøve) til:

• Hele-eksom eller målrettet NGS for at muliggøre udvikling af en personlig ctDNA-MRD-test;
• Immunoscore-testning ved hjælp af en valideret institutionel platform. Alle biomarkør-relaterede tests finansieres af studiet. Behandlingsfase Arm A: Neoadjuvant CAPOX × 4 cyklusser → kurativ kirurgi (R0 planlagt). Arm B: Umiddelbar kurativ kirurgi → adjuvant kemoterapi i henhold til NCCN/ESMO-retningslinjer.

Alle behandlinger følger institutionelle standarder; bivirkninger håndteres i henhold til rutinemæssig pleje.

Postoperativ ctDNA-MRD-prøvetagning

Blod vil blive indsamlet på nøgle-tidspunkter:

• Postoperativ dag 7
• Postoperativ dag 30 Disse prøver muliggør tidlig MRD-vurdering før indledning af adjuvant terapi (hvis relevant).

Opfølgningsfase Deltagere vil gennemgå standard postoperativ overvågning (billeddannelse, laboratorieprøver, kliniske besøg) hver 3. måned gennem 2 år. Serielle blodprøver til ctDNA-MRD-testning vil blive indsamlet ved hvert besøg, synkroniseret med rutinemæssig pleje. Alle billeddannelser og studie-relaterede biospecimen-analyser er dækket af forsøget.

Biomarkerstrategi ctDNA-MRD vil blive vurderet ved hjælp af en patientspecifik NGS-informeret panel, med resultater rapporteret som positive/negative på hvert tidspunkt.

Immunoscore vil blive kategoriseret som Høj, Mellem eller Lav i henhold til validerede kriterier.

Kombinerede risikogrupper (f.eks. ctDNA-/Immunoscore-Høj = laveste risiko; ctDNA+/Immunoscore-Lav = højeste risiko) vil blive evalueret for association med 2y-DFS og behandlingsrespons.

Mens biomarkørresultater kan informere kliniske diskussioner, forbliver behandlingsbeslutninger inden for standardbehandlingsskøn, medmindre fremtidige protokolændringer specificerer andet.

Resultater Primært Resultat 2-års Sygdomsfri Overlevelse (2y-DFS): tid fra kirurgi til første recidiv (lokal/fjern), anden primær CRC eller død fra enhver årsag.

Sekundære Resultater 2-års Total Overlevelse (2y-OS) 2-års lokal recidiv- og fjernmetastaserater ctDNA-MRD-detektionsrater, rydningskinetik og prognostisk præstation alene og kombineret med Immunoscore Sammenlignende analyse af MRD-dynamik og immunprofiler mellem behandlingsarme Statistiske Overvejelser Den primære analyse vil sammenligne 2y-DFS mellem arme ved hjælp af Kaplan-Meier-estimater og log-rank-tests. Cox-regressionsmodeller vil justere for nøglekovariater (f.eks. stadium, lymfevaskulær invasion, behandlingsarm). Biomarkøranalyser vil være undersøgende men forudbestemte, med modelpræstationsmål (C-index, net reklassificeringsforbedring) brugt til at vurdere tilføjet værdi af kombineret ctDNA/Immunoscore-stratificering.

Berettigelseskriterier (Resumé) Vigtige Inklusioner: Alder 18-70; ECOG 0-1; histologisk bekræftet stadium II (høj risiko) eller III, ikke-MSI-H tyktarmsadenokarcinom; CEA >5 ng/mL; ingen metastaser; R0-resektion planlagt; evne til at levere tumorvæv og serielle blodprøver.

Vigtige Eksklusioner: MSI-H/dMMR; metastatisk/peritoneal sygdom; tidligere malignitet; større komorbiditet; graviditet; manglende evne til at gennemgå kontrastbilleddannelse eller levere biospecimens; MRD-panel-tilpasningsfejl.

Deltagerstøtte Et dedikeret forskningsteam vil koordinere opfølgningsbesøg, prøveindsamling og kommunikation af biomarkørresultater. Alle studie-relaterede diagnostikker – inklusive NGS, Immunoscore og serielle ctDNA-MRD-tests – leveres gratis, og rapporter vil blive delt med deltagere og behandlende klinikere for at understøtte informeret beslutningstagning sammen med standardpleje.