胃肠道微生物组与转移性恶性黑色素瘤免疫治疗反应
免疫疗法治疗转移性黑色素瘤中胃肠道微生物组的预后和预测价值
这项前瞻性临床研究旨在评估胃肠道微生物组在接受一线免疫检查点抑制剂（PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂）治疗的转移性恶性黑色素瘤患者中的预后和预测意义。 尽管免疫疗法显著改善了生存结果，但治疗反应仍难以预测，且相当一部分患者会出现免疫相关不良事件、假性进展或超进展。
胃肠道微生物组是免疫稳态的重要调节因子，可能影响全身免疫反应。 本研究探讨特定微生物组组成是否与根据iRECIST标准评估的客观治疗反应、无进展生存期（PFS）以及免疫相关不良事件的发生相关。
2022年3月至2024年3月期间在卢布尔雅那肿瘤研究所接受治疗的患者被纳入研究。 除标准护理免疫疗法外，参与者在预定时间点按照方案规定收集粪便和外周血样本，用于微生物组和免疫谱分析。
研究概览
详细说明
这项前瞻性、非随机临床研究评估了胃肠道微生物组在转移性恶性黑色素瘤患者一线接受免疫检查点抑制剂（PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂）治疗中的预后和预测价值。 尽管免疫疗法改善了转移性黑色素瘤的生存率，但临床结果仍存在异质性，相当一部分患者会出现免疫相关不良事件、假性进展或超进展。 识别预测反应和毒性的生物标志物仍然具有重要的临床意义。
胃肠道含有高浓度的微生物和淋巴组织，免疫系统与微生物组存在密切的相互作用。 胃肠道微生物组通过细胞因子产生和T细胞活性调节影响全身免疫反应。 先前研究表明，微生物组的组成和多样性可能与接受免疫检查点抑制剂治疗患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和治疗反应相关。 抗生素诱导的菌群失调与免疫疗法疗效降低相关，而粪便微生物群移植在克服PD-1抑制剂耐药性方面显示出潜力。
本研究的主要目的是确定胃肠道微生物组的主要组成是否与转移性恶性黑色素瘤患者对PD-1和CTLA-4抑制剂的客观反应相关，根据iRECIST标准评估。 主要假设是特定的微生物组特征与治疗反应和无进展生存期（PFS）相关。
次要目标包括评估微生物组组成与免疫相关不良事件、治疗期间疾病进展以及外周血免疫细胞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4/CD8比率和巨噬细胞）之间的关联。
共招募了132名在2022年3月至2024年3月期间在卢布尔雅那肿瘤研究所接受一线免疫检查点抑制剂治疗的患者。 临床数据以匿名形式收集，包括性别、年龄、诊断日期、治疗开始时的体能状态、实验室参数（包括LDH和S100）、黑色素瘤定位、BRAF状态、治疗持续时间、放射学反应和免疫相关不良事件。
除了标准治疗外，参与者还根据预定时间表进行了研究特定的生物样本收集。 粪便样本在治疗开始前、第12周（±2周）和第28周（±2周）、疑似进展/超进展时以及免疫相关不良事件发生时收集。 如果参与者接受了抗生素治疗，粪便收集会推迟并在抗生素完成后三周进行。 样本在卢布尔雅那大学生物技术学院使用Illumina 16S/ITS Nextera两步PCR和MiSeq 2×300技术进行16S rRNA扩增子测序分析。 使用UPARSE流程、Silva NR SSU和LTP SSU数据库、Mothur软件包和R包Phyloseq进行生物信息学和统计分析。
外周静脉血样本在治疗开始前最多四周、第12周（±2周）和第28周（±2周）、疑似进展/超进展时以及免疫相关不良事件发生时收集。 额外血液样本在卢布尔雅那肿瘤研究所细胞学系使用流式细胞术分析以确定免疫细胞群，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4/CD8比率和巨噬细胞。 使用FACSCanto 10和FACSDiva软件分析样本。
放射学评估在治疗开始前四周内以及第12周（±2周）和第28周（±2周）使用PET/CT或CT三重扫描（头部、胸部、腹部）进行。 在疑似进展或基于临床判断时进行额外成像。 治疗反应根据iRECIST标准评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。 假性进展定义为无临床恶化的暂时性放射学进展，随后肿瘤负荷减少。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Ljubljana、斯洛文尼亚、1000
- Institute of Oncology Ljubljana
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
年龄超过18岁
细胞学或组织学验证的恶性黑色素瘤
根据AJCC分类（第8版，2018年）为不可切除的IIID期/IV期
体能状态WHO 0-2（ECOG标准）
首次接受系统性免疫治疗（纳武利尤单抗、伊匹木单抗/纳武利尤单抗联合治疗、帕博利珠单抗）
首次用药前4周内进行CT三联/ PET CT检查
签署参与临床研究的知情同意书
排除标准：
既往接受过黑色素瘤的系统性治疗
体能状态WHO 3-4（ECOG标准）
免疫治疗禁忌症（已知免疫缺陷或正在接受免疫抑制治疗或需要治疗的活动性自身免疫性疾病）
其他恶性肿瘤（已治愈的基底细胞癌、鳞状细胞癌以及治疗后三年以上未复发的其他已治愈实体肿瘤除外）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：PD-1抑制剂疗法
一线接受PD-1抑制剂（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）治疗的转移性恶性黑色素瘤患者。
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联合免疫疗法伊匹木单抗/纳武利尤单抗
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其他：联合PD-1和CTLA-4抑制剂疗法
接受PD-1和CTLA-4抑制剂（伊匹单抗/纳武单抗）联合免疫疗法一线治疗的转移性恶性黑色素瘤患者。
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帕博利珠单抗、纳武利尤单抗
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据irRECIST标准的客观治疗反应
大体时间：基线（治疗开始前4周内）和治疗开始后最多28周（±2周）
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治疗反应通过PET/CT或CT三联检查进行放射学评估，并根据irRECIST标准（CR、PR、SD、PD）进行评估。
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基线（治疗开始前4周内）和治疗开始后最多28周（±2周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期（PFS）
大体时间：从治疗开始至24个月
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从治疗开始到疾病进展（根据irRECIST标准）或死亡（以先发生者为准）的时间。
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从治疗开始至24个月
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免疫相关不良事件
大体时间：从治疗开始至24个月内
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免疫检查点抑制剂治疗期间免疫相关不良事件（例如结肠炎和其他免疫相关不良事件）的发生情况。
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从治疗开始至24个月内
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- OI-MEL-MICROBIOME-2022
- ERIDSPRA-0028/2022 (其他标识符：Clinical Research Unit, Institute of Oncology Ljubljana)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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PD-1和CTLA-4抑制剂的临床试验
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