Klinická studie genové terapie Alzheimerovy choroby

Ačkoli přesná patogeneze AD není známa, onemocnění doprovázejí určité patologické rysy. Tyto patologické rysy zahrnují abnormální akumulaci extracelulárního amyloidu, tvorbu intraneuronálních neurofibrilárních klubek, ztrátu synapse a buněčnou degeneraci. K buněčné degeneraci dochází u několika neuronových populací v centrálním nervovém systému. Mezi neuronálními populacemi, které degenerují při AD, je ztráta bazálních cholinergních neuronů předního mozku zvláště závažná. Ztráta cholinergních neuronů u AD nejlépe koreluje se závažností demence, hustotou amyloidních plaků v mozku a množstvím synapsí. K dnešnímu dni se jediné terapie Alzheimerovy choroby schválené FDA zaměřují na posílení funkce degenerujících cholinergních neuronů.

Tato studie se posune za kompenzaci cholinergní neuronální degenerace pokusem o 1) ochranu cholinergních neuronů před degenerací a 2) rozšíření funkce zbývajících cholinergních neuronů přímým zvýšením funkce cholin acetyltransferázy (ChAT) v neuronech. Tyto dvě terapeutické intervence budou vyvolány dodáním lidského NGF do mozku.

Ukázalo se, že NGF zabraňuje jak lézí indukované, tak i spontánní degeneraci bazálních cholinergních neuronů předního mozku související s věkem. Dále infuze NGF zvrátily jak ztrátu paměti vyvolanou lézí, tak spontánní ztrátu paměti související s věkem u hlodavců. Na základě těchto zjištění nabízí podávání NGF významný potenciál jako neuroprotektivní strategie u Alzheimerovy choroby.

Bylo ukázáno, že štěpy primárních fibroblastů transdukované tak, aby exprimovaly lidský nervový růstový faktor, udržují genovou expresi NGF in vivo po dobu alespoň osmnácti měsíců v centrálním nervovém systému hlodavců. Kromě toho tyto štěpy udržují produkci mediátorové RNA NGF po dobu alespoň 14 měsíců in vivo. V systémech primátů bylo prokázáno, že ex vivo genová terapie NGF udržuje produkci proteinu NGF v mozku v penězích rhesus po dobu nejméně jednoho roku.

Dostupné údaje tedy naznačují, že ex vivo genová terapie NGF je účinným prostředkem pro prevenci ztráty bazálních cholinergních neuronů předního mozku a pro zvýšení cholinergní funkce v mozku primátů. U zvířat je tento postup bezpečný a dobře tolerovaný. Na základě těchto údajů byly zahájeny klinické studie ex vivo genové terapie NGF u Alzheimerovy choroby.

Toto je 18měsíční, otevřená, prospektivní klinická studie fáze I ex vivo genové terapie pro Alzheimerovu chorobu u 8 pacientů s mírným stupněm kognitivní poruchy. Pacienti budou vyšetřeni na diagnózu Pravděpodobné Alzheimerovy choroby mírné závažnosti. Po získání informovaného souhlasu budou získány tři kožní biopsie pro vytvoření kultur primárních autologních fibroblastů. Tyto buňky budou kultivovány a poté geneticky modifikovány, aby produkovaly a vylučovaly molekulu lidského nervového růstového faktoru (NGF). Pokud jsou fibroblasty považovány za přijatelné na základě rychlosti produkce NGF a standardních testů sterility buněčných kultur, pak pacienti dostanou intracerebrální injekce jejich vlastních primárních fibroblastů do oblasti bazálních cholinergních neuronů předního mozku v mozku, kde neurony podléhají atrofii v důsledku Alzheimerovy choroby. choroba.