Terapia genica per la sperimentazione clinica della malattia di Alzheimer

Sebbene la patogenesi precisa dell'AD sia sconosciuta, alcune caratteristiche patologiche accompagnano la malattia. Queste caratteristiche patologiche includono l'accumulo anomalo di amiloide extracellulare, la formazione di grovigli neurofibrillari intraneuronali, la perdita di sinapsi e la degenerazione cellulare. La degenerazione cellulare si verifica in diverse popolazioni neuronali nel sistema nervoso centrale. Tra le popolazioni neuronali che degenerano nell'AD, la perdita dei neuroni colinergici del prosencefalo basale è particolarmente grave. La perdita di neuroni colinergici nell'AD si correla meglio con la gravità della demenza, la densità delle placche amiloidi nel cervello e la quantità di sinapsi. Ad oggi, le uniche terapie approvate dalla FDA per il morbo di Alzheimer si concentrano sull'aumento della funzione dei neuroni colinergici in degenerazione.

Il presente studio andrà oltre la compensazione della degenerazione neuronale colinergica tentando di 1) proteggere i neuroni colinergici dalla degenerazione e 2) aumentare la funzione dei restanti neuroni colinergici elevando direttamente la funzione della colina acetiltransferasi (ChAT) nei neuroni. Questi due interventi terapeutici saranno determinati dalla consegna di NGF umano al cervello.

È stato dimostrato che l'NGF previene la degenerazione sia indotta dalla lesione sia spontanea, correlata all'età dei neuroni colinergici del prosencefalo basale. Inoltre, le infusioni di NGF hanno invertito sia la perdita di memoria indotta dalla lesione sia la perdita di memoria spontanea correlata all'età nei roditori. Sulla base di questi risultati, la somministrazione di NGF offre un potenziale significativo come strategia neuroprotettiva nella malattia di Alzheimer.

Gli innesti di fibroblasti primari trasdotti per esprimere il fattore di crescita del nervo umano hanno dimostrato di sostenere l'espressione genica in vivo dell'NGF per almeno diciotto mesi nel sistema nervoso centrale dei roditori. Inoltre, questi innesti sostengono la produzione di RNA messaggero NGF per almeno 14 mesi in vivo. Nei sistemi di primati, è stato dimostrato che la terapia genica NGF ex vivo sostiene la produzione di proteine ​​NGF nel cervello nel denaro rhesus per almeno un anno.

Pertanto, i dati disponibili suggeriscono che la terapia genica NGF ex vivo è un mezzo efficace per prevenire la perdita dei neuroni colinergici del prosencefalo basale e per aumentare la funzione colinergica nel cervello dei primati. Negli animali, questa procedura è sicura e ben tollerata. Sulla base di questi dati, sono iniziati gli studi clinici sulla terapia genica ex vivo del NGF nella malattia di Alzheimer.

Si tratta di uno studio clinico prospettico di Fase I, in aperto, della durata di 18 mesi sulla terapia genica Ex Vivo per la malattia di Alzheimer in 8 pazienti con un lieve grado di deterioramento cognitivo. I pazienti saranno sottoposti a screening per la diagnosi di probabile malattia di Alzheimer di lieve gravità. Dopo aver ottenuto il consenso informato, saranno ottenute tre biopsie cutanee per generare colture di fibroblasti autologhi primari. Queste cellule saranno coltivate, quindi geneticamente modificate per produrre e secernere la molecola del fattore di crescita del nervo umano (NGF). Se i fibroblasti sono ritenuti accettabili in base ai tassi di produzione di NGF e ai test standard di sterilità delle colture cellulari, i pazienti riceveranno iniezioni intracerebrali dei propri fibroblasti primari nella regione dei neuroni colinergici del prosencefalo basale nel cervello, dove i neuroni sono in fase di atrofia a causa dell'Alzheimer malattia.